12-4. Factorii genetici contribuie la dezvoltarea alergiilor mediate de IgE, dar factorii de mediu pot fi, de asemenea, importanți

Peste 40% dintre persoanele din populațiile occidentale prezintă o tendință exagerată de a crește răspunsurile IgE la o mare varietate de alergeni comuni din mediu. Această stare se numește atopie și pare să fie influențată de mai multeloci genetice. Indivizii atopici au niveluri totale mai ridicate de IgE încirculație și niveluri mai ridicate de eozinofile decât omologii lor normali.Aceștia sunt mai susceptibili la boli alergice, cum ar fi febra fânului și astmul (Allergic Asthma, înStudii de caz în imunologie, vezi Prefață pentru detalii).Studiile asupra familiilor atopice au identificat regiuni pe cromozomii 11q și 5q care par a fi importante în determinarea atopiei; genele candidate care ar puteaafecta răspunsurile IgE sunt prezente în aceste regiuni. Gena candidată de pe cromozomul 11 codifică subunitatea β a receptorului IgE de mare afinitate, în timp ce pe cromozomul 5 există un grup de gene strâns legate între ele, printre care se numără cele pentru IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13 și factorul de stimulare a coloniei de granulocite-macrofage (GM-CSF). Aceste citokine sunt importante în schimbarea izotipului IgE, în supraviețuirea eozinofilelor și în proliferarea mastocitelor. De remarcat, o variație genetică moștenită în regiunea promotoare a genei IL-4 este asociată cu niveluri ridicate de IgE la persoanele atopice; varianta de promotor va direcționa expresia crescută a unei gene reporter în sistemele experimentale.Atopia a fost, de asemenea, asociată cu o mutație de câștig de funcție a subunității α a receptorului IL-4, care este asociată cu o semnalizare crescută în urma legării receptorului. Este prea devreme pentru a ști cât de importante sunt aceste diferite polimorfisme în genetica complexă a atopiei.

Un al doilea tip de variație moștenită în răspunsurile IgE este legat de regiunea MHC clasa II și afectează răspunsurile la alergeni specifici. Multe studii au arătat că producția de IgE ca răspuns la anumiți alergeni este asociată cu anumite alele HLA clasa II, ceea ce implică faptul că anumite combinații MHC:peptide ar putea favoriza un răspuns TH2 puternic. De exemplu, răspunsurile IgE la mai mulți alergeni din polenul de ambrozie sunt asociate cu haplotipuri care conțin alela MHC clasa II DRB1*1501. Mulți indivizi sunt, prin urmare, predispuși din punct de vedere genetic să producă răspunsuri TH2 și predispuși în mod specific să răspundă la anumiți alergeni mai mult decât la alții. Cu toate acestea, alergiile la medicamente comune, cum ar fi penicilina, nu prezintă nicio asociere cu MHC clasa II sau cu prezența sau absența atopiei.

Există dovezi că o stare de atopie și susceptibilitatea asociată la astm, rinită și eczemă pot fi determinate de gene diferite în populații diferite. Asocierile genetice descoperite la un grup de pacienți nu au fost frecvent confirmate la pacienți de origini etnice diferite. De asemenea, este probabil să existe gene care afectează doar anumite aspecte ale bolii alergice. De exemplu, în cazul astmului există dovezi că există gene diferite care afectează cel puțin trei aspecte ale fenotipului bolii – producția de IgE, răspunsul inflamator și răspunsurile clinice la anumite tipuri de tratament. Unele dintre cele mai bine caracterizate polimorfisme genetice ale genelor candidate asociate cu astmul sunt prezentate în Fig. 12.8, împreună cu posibilele moduri în care variația genetică poate afecta tipul particular de boală care se dezvoltă și răspunsul acesteia la medicamente.

Figura 12.8

Gene de susceptibilitate candidate pentru astm. Pot afecta, de asemenea, răspunsul la terapia bronhodilatatoare cu agoniști β2-adrenergici. †Pacienții cu alele asociate cu o producție redusă de enzime nu au reușit să prezinte un răspuns benefic la un medicament (continuare…)

Prevalența alergiilor atopice, și a astmului în special, este în creștere în regiunile avansate din punct de vedere economic ale lumii, o observație care este cel mai bine explicată de factorii de mediu. Cei patru principali factori de mediu candidați sunt schimbările în expunerea la bolile infecțioase în copilăria timpurie,poluarea mediului, nivelurile de alergeni și schimbările în alimentație. Modificările neexpunerii la agenți patogeni microbieni reprezintă cea mai plauzibilă explicație în prezent pentru creșterea numărului de alergii atopice. Atopia este asociată negativ cu antecedente deinfecție cu rujeolă sau cu virusul hepatitei A, precum și cu testele pozitive la testul cutanat cu tuberculină (sugerând o expunere anterioară și un răspuns imunitar la Mycobacterium tuberculosis). În schimb, există dovezi că acei copii care au avut crize de bronșiolită asociate cu infecția cu virusul sincițial respirator (VSR) sunt mai predispuși la dezvoltarea ulterioară a astmului. Copiii spitalizați cu această boală au un raport distorsionat al producției de citokine, de la IFN-γ la IL-4, citokina care induce răspunsurile TH2. Este posibil ca infecția cu un organism care evocă un răspuns imunitar TH1 la începutul vieții să reducă probabilitatea răspunsurilor TH2 mai târziu în viață și viceversa. Ar fi de așteptat ca expunerea la poluarea mediului să înrăutățească expresia atopiei și a astmului. Cu toate acestea, cele mai bune dovezi arată efectul opus. Copiii din orașul Halle din fosta Germanie de Est, care are o poluare severă a aerului, au avut o prevalență mai mică a atopiei și a astmului decât o populație din Munchen, comparabilă din punct de vedere etnic, expusă la un aer mult mai curat. Acest lucru nu înseamnă că aerul poluat nu este rău pentru plămâni. Copiii din Halle au avut o prevalență generală mai mare a bolilor respiratorii decât omologii lor din Munchen, dar acestea nu au fost, în principal, de origine alergică.

În timp ce este clar că alergia este legată de expunerea la alergeni, nu există nicio dovadă că prevalența în creștere a alergiilor se datorează unei schimbări sistematice în expunerea la alergeni. De asemenea, nu există nici o dovadă că schimbările în alimentație pot explica creșterea numărului de alergii la populațiile avansate din punct de vedere economic.

.