Heteropia periventriculară (sau subependimală) este o malformație a dezvoltării corticale cauzată atunci când grupurile de neuroni nu reușesc să migreze din zona ventriculară în cortexul cerebral, rezultând noduli ectopici de materie cenușie adiacentă ventriculilor laterali. Etiologia PH este eterogenă. Mutațiile în gena FLNA legată de X sunt întâlnite la aproximativ 54% dintre pacientele de sex feminin cu PH clasic bilateral.1 PH a fost descrisă, de asemenea, la pacienții cu mutații rare în genele autosomale și la mai multe sindroame de microdeleție.2 Există o preponderență a femeilor cu PH legată de X, deoarece letalitatea precoce este frecventă la bărbați. Deși cea mai frecventă prezentare a PH legată de X este o tulburare convulsivă focală, au fost descrise o varietate de alte manifestări neurologice, inclusiv dislexie, dizabilitate intelectuală (DI) ușoară și accident vascular cerebral.3-5 În plus față de frecvența ridicată a tulburărilor de citire, testele neuropsihologice au identificat, de asemenea, deficiențe ale vitezei de procesare și ale funcționării executive la pacienții cu PH.3

Au fost raportate ocazional cazuri de PH la pacienți cu o serie de tulburări neuropsihiatrice, inclusiv schizofrenie, depresie, anxietate și autism.6-9 Aici raportăm patru pacienți cu prezentări neuropsihiatrice asociate cu PH, dintre care doi au avut o mutație în FLNA. În continuare, trecem în revistă literatura de specialitate care leagă PH de bolile neuropsihiatrice. Constatările noastre indică faptul că PH predispune la o gamă largă de afecțiuni neuropsihiatrice și că această asociere nu este specifică indivizilor cu mutații la nivelul locusului FLNA.

Pacientul #1

Această femeie în vârstă de 22 de ani s-a prezentat cu dizabilitate intelectuală (DI), o tulburare de spectru autist (TSA) și o tulburare de dispoziție cu cicluri rapide. Pacienta nu a avut vorbire înainte de vârsta de 3 ani. În școală, a frecventat o clasă de nevoi speciale din cauza problemelor de calcul și de citire. La 9 ani, a avut crize de absență suspecte. O scanare a creierului prin RMN a demonstrat un PH bilateral extins (figura 1 ). PH era aproape contiguă în corpurile și coarnele anterioare ale ambilor ventriculi laterali, cu noduli prezenți, de asemenea, în coarnele posterioare și temporale bilateral. Problemele semnificative de comportament au început în adolescență; acestea au inclus schimbări de dispoziție, anxietate, impulsivitate, iritabilitate și comportament de confruntare. A fost diagnosticată cu DI ușoară (IQ 61) și TSA. S-a mutat între mai multe plasamente rezidențiale, dezvoltând adesea atașamente intense și nepotrivite față de membrii personalului. Se lupta cu interacțiunile sociale și avea o înțelegere slabă a semnelor sociale. Comportamentul ei s-a deteriorat perimenstrual; ea ar fi experimentat ideații paranoice, modificări acute ale dispoziției, tulburări de somn, coșmaruri, autoagresiune și ar fi devenit violentă. Au fost încercate mai multe medicamente sedative, antipsihotice și antiepileptice, dar nu au fost tolerate. La 21 de ani, pacientul a petrecut câteva luni ca pacient internat la psihiatrie înainte de a fi mutat într-un azil specializat. Secvențierea genei FLNA a găsit o nouă mutație missense, c.331C>G, care a prezis înlocuirea unui reziduu conservat în proteină (p.Leu111Val). Testarea parentală a arătat că mama ei era mozaicată pentru aceeași mutație.

Pacientul #2

Această fată de 15 ani s-a prezentat cu probleme de anxietate și un TSA. Vorbirea și dezvoltarea ei motorie timpurie au fost normale. Ea a avut constipație severă din copilărie încoace. Biopsia prin aspirație rectală a fost normală. Ea a refuzat frecvent școala în timpul învățământului primar și a dezvoltat mai multe fobii. La 11 ani, anxietatea ei s-a înrăutățit; se temea să se înece în timp ce mânca sau dormea. Pacienta avea dificultăți în comunicarea emoțiilor și nu-i plăceau schimbările în rutina ei. La 12 ani, pacienta a fost diagnosticată cu un TSA și dispraxie ușoară; cu toate acestea, avea abilități academice peste medie. La 14 ani, ea avea atacuri de panică și crize parțiale complexe. EEG-urile nu au arătat nicio activitate epileptică, dar au găsit forme de undă ascuțite pe emisfera stângă. O scanare a creierului prin RMN a evidențiat un PH bilateral extins (Figura 1 ). PH era aproape contiguă și se extindea în coarnele anterioare, posterioare și temporale ale ambilor ventriculi laterali. Anxietatea și impulsivitatea ei s-au înrăutățit spre finalul studiilor secundare. A găsit dificilă socializarea cu colegii. Era ușor supărată și ocazional agresivă fizic față de părinții ei. Anxietatea ei s-a înrăutățit perimenstrual. Și-a exprimat idei sinucigașe, s-a zgâriat și s-a lovit cu capul de perete când era frustrată. Pacienta a fost tratată cu fluoxetină, levetiracetam și picosulfat de sodiu în doze mici. Secvențierea FLNA a demonstrat o deleție de novo de 2 perechi de baze c.7612-3delCT observată anterior, care a prezis o deplasare de cadru și o trunchiere prematură a proteinei (p.Leu2537Aspfs*16).

Pacientul #3

Această femeie de 39 de ani s-a prezentat cu dizabilitate intelectuală (DI) și un episod acut de psihoză. Pacienta avea o stră-mătușă maternă cu epilepsie. Pacienta a fost diagnosticată cu sindromul Duane în copilărie. Dezvoltarea ei a fost normală până la vârsta de 5 ani, când a avut crize tonico-clonice generalizate (GTCS). Ulterior, a avut probleme de concentrare și a fost diagnosticată cu ID ușoară, dar a rămas în școala obișnuită. La 17 ani, a suferit crize motorii focale care i-au implicat brațul drept. Un RMN cerebral a evidențiat noduli multipli de PH bilateral, cu ventricule proeminente (Figura 1 ). Nodulii de PH erau în principal în corpurile ambilor ventriculi laterali, cu câțiva noduli observați în cornul posterior drept. La vârsta adultă, pacienta locuia cu părinții ei, dar se îngrijea singură, cu o îndrumare minimă. Se plângea de migrene, devenea anxioasă din cauza unor probleme minore și avea abilități slabe de orientare spațială. La vârsta de 37 de ani, a devenit brusc retrasă, distrasă și foarte agitată. Era neliniștită, dezorientată, avea nevoie de ajutor pentru a se îmbrăca și pentru igiena personală și avea nevoie să fie condusă dintr-un loc în altul. Discursul pacientei a devenit liniștit, incoerent și a dat dovadă de idei fugare. S-a plâns că aude voci. Pacienta a fost inițial prea distrasă pentru a răspunde la întrebări despre orientarea ei în spațiu sau timp. EEG-ul ei a fost normal, iar o nouă scanare cerebrală RMN a fost neschimbată. Secvențierea și analiza de dozare a FLNA au fost ambele normale. Pacienta a fost tratată cu risperidonă, iar simptomele s-au ameliorat lent. Medicația antipsihotică a fost întreruptă la 1 an de la debutul episodului psihotic.

Pacientul #4

Această femeie de 22 de ani s-a prezentat cu dizabilitate intelectuală (DI) și depresie. Pacienta avea un frate mai mic cu tulburare bipolară. S-a născut la 23 de săptămâni și 4 zile de gestație și a petrecut 4 luni la terapie intensivă neonatală. În copilărie, a fost diagnosticată cu DI ușoară, dislexie, dispraxie și o ușoară hemipareză dreaptă. A frecventat școala obișnuită, dar a avut probleme de atenție, de motricitate fină și de citire. La 13 ani, a început să se confrunte cu migrene, schimbări de dispoziție și stimă de sine scăzută. La 15 ani, a luat o supradoză de analgezice și a fost diagnosticată cu depresie. A mai luat câteva supradoze în anii următori. La 16 ani, pacienta a început să se confrunte cu episoade de lipsă de reacție care au fost suspectate a fi crize focale. De asemenea, a avut ocazional crize tonico-clonice generalizate (GTCS). O scanare a creierului prin RMN la vârsta de 18 ani a evidențiat PH bilateral (Figura 1 ). Noduli multipli de PH au fost observați în corpurile ambilor ventriculi laterali. Un EEG de 24 de ore a demonstrat episoade de încetinire a emisferei stângi, sugerând o disfuncție cerebrală, dar nicio activitate epileptică. A fost tratată cu lamotrigină, pregabalină și venlafaxină. La 22 de ani, pacientul a continuat să aibă o stare de spirit scăzută, schimbări de dispoziție și tulburări de somn. Ea a dezvoltat caracteristici psihotice ușoare, inclusiv gânduri iraționale, paranoia și halucinații vizuale și auditive. Cariotipul ei, în plus față de secvențierea și analiza de dozare a FLNA, nu a relevat anomalii.

Discuție

Boala neuropsihiatrică este o complicație subrecunoscută a PH. Rapoartele clinice anterioare ale pacienților cu PH s-au axat, în general, pe alte consecințe neurologice, cum ar fi convulsiile, dislexia și dizabilitatea intelectuală. În schimb, noi am evidențiat impactul grav al problemelor comportamentale și psihiatrice asupra vieții unor persoane cu PH. Am căutat în literatura de specialitate și am găsit un total de alți 20 de pacienți cu PH și o serie de probleme psihiatrice, raportate predominant ca cazuri unice (Tabelul 1). Diagnosticele au inclus boli psihotice,1,6,10-14 depresie,7,15,16 anxietate,8,17 probleme de comportament,18-21 tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD),22 și autism.9 Deși acest spectru de tulburări este divers, aceste rapoarte sugerează o legătură între PH și boala psihiatrică. Vârsta de debut a simptomelor psihiatrice a variat de la copilărie până la vârsta mijlocie târzie, mulți pacienți prezentându-se în adolescență sau la începutul vârstei adulte. Incluzând cei patru pacienți ai noștri, a existat o ușoară preponderență feminină (9M:15F). Întinderea PH a variat de la noduli unici la depozite bilaterale contigue. Cel puțin 11 dintre pacienți prezentau anomalii IRM suplimentare, inclusiv mărirea ventriculară, anomalii cerebeloase, fisuri schizencefalice și displazii corticale. Pacienții cu anomalii IRM suplimentare semnificative au avut tendința de a avea o deficiență intelectuală mai mare.

În ciuda acestor rapoarte de caz, lipsesc dovezi epidemiologice solide care să facă legătura între PH și tulburări psihiatrice sau comportamentale. Un studiu, care a evaluat scanările IRM ale creierului de la 55 de persoane cu schizofrenie și 75 de controale, a raportat PH doar la un singur pacient și niciunul la controale.23 În mod similar, un studiu de scanări IRM ale creierului de la 85 de copii cu ADHD și 95 de controale sănătoase a raportat PH la 2 pacienți, dar niciunul la controale.22 Rămâne posibil ca PH să fie o constatare întâmplătoare la pacienții cu probleme psihiatrice sau comportamentale comune. Mulți dintre pacienții raportați aveau ID (10/24) și/sau antecedente de epilepsie (15/24, inclusiv cei cu un EEG anormal), care sunt factori de risc pentru boli psihiatrice.24,25 Acest lucru face dificilă stabilirea faptului dacă PH este cauzală sau dacă problemele psihiatrice au fost doar complicații nespecifice ale ID și/sau epilepsiei. Cel puțin unul dintre pacienții raportați anterior a avut o relație temporală clară între crizele epileptice și exacerbarea problemelor sale de comportament.18

În plus față de PH, au fost raportate și alte forme de heterotopie neuronală la pacienții cu boli neuropsihiatrice. Heterotopia subcorticală a materiei cenușii a fost descoperită la pacienții cu psihoză26 și tulburare bipolară.27 Un studiu neuropatologic a descoperit heterotopii subcorticale, periventriculare, hipocampale și cerebeloase la subiecții autiști, dar nu și la martorii potriviți din punct de vedere al vârstei.9 Anomalii citoarhitecturale subtile au fost, de asemenea, observate în cortexul entorinal28,29 și în materia albă neocorticală30-32 la unii pacienți cu schizofrenie. Aceste constatări sunt deosebit de interesante în lumina asocierilor emergente între genele implicate în migrația neuronală și fenotipuri precum schizofrenia, autismul și dislexia.33-35 Este posibil ca unii pacienți cu PH să aibă anomalii citoarhitecturale suplimentare sub rezoluția tehnologiei actuale de scanare. Acest lucru este ilustrat de pacientul cu sindromul de deleție 22q11.2 și PH care a avut multiple noduli heterotopici microscopici în lobii frontali la postmortem.13

Rezultatele analizei FLNA la cei patru pacienți cu PH ai noștri sugerează că boala neuropsihiatrică nu este specifică persoanelor cu mutații la nivelul locusului FLNA. Am fost frapați de caracteristicile similare ale celor doi pacienți cu mutații FLNA descrise în acest raport. Acestea au inclus anxietate, stare de spirit scăzută, interacțiuni sociale deficitare, izbucniri violente, autoagresiune și exacerbarea perimenstruală a simptomelor. Aceste trăsături comune pot fi o coincidență, dar ele ridică posibilitatea interesantă ca purtătorii de mutații FLNA cu PH să fie deosebit de predispuși la aceste probleme. Cu toate acestea, cele patru cazuri ale noastre au fost raportate retrospectiv, pe baza revizuirii dosarelor lor clinice. Acest lucru face dificilă furnizarea unor examinări psihiatrice consistente sau cuprinzătoare a stării mentale psihiatrice. Lucrările viitoare în acest domeniu ar beneficia de colectarea prospectivă a datelor și de utilizarea unor criterii formale de diagnosticare, pentru a vedea dacă tulburările psihiatrice specifice sunt diagnosticate în mod constant la pacienții cu PH. Doar doi pacienți cu IP raportate anterior cu probleme neuropsihiatrice au avut teste FLNA: unul cu IP bilaterală, aproape contiguă și cu antecedente de depresie, a cărui secvențiere a fost negativă,15 și un al doilea cu IP bilaterală clasică și episoade de delir, care avea o mutație confirmată a locului de îmbinare.1 Etiologia IP nu a fost raportată în majoritatea cazurilor.

În concluzie, am evidențiat boala neuropsihiatrică ca o consecință potențială a IP. Clinicienii trebuie să fie atenți la posibilitatea ca pacienții cu PH să prezinte complicații comportamentale și psihiatrice. Aspecte ale acestei relații rămân incerte, în special prevalența morbidității psihiatrice la pacienții cu PH și modul în care caracteristicile comportamentale sunt influențate de cauza genetică care stă la baza PH. În viitor, studiile prospective, longitudinale ale pacienților cu tulburări de migrație neuronală, care să includă o evaluare sistematică a etiologiei moleculare a acestora și o evaluare psihologică structurată, vor fi valoroase în elucidarea acestor aspecte.

.