Fiziopatologia infecției cu virusul gripal

Infecția cu virusul gripal uman se replică în principal în epiteliul respirator. Alte tipuri de celule, inclusiv multe celule imune, pot fi infectate de virus și vor iniția producția de proteine virale. Cu toate acestea, eficiența replicării virale variază în funcție de tipurile de celule și, la om, epiteliul respirator este singurul loc în care molecula de hemaglutinină (HA) este efectiv scindată, generând particule virale infecțioase. Transmiterea virusului are loc atunci când un individ susceptibil intră în contact cu aerosoli sau fomite respiratorii de la un individ infectat .

Furetul a fost utilizat în mod tradițional ca model de transmitere a gripei, deoarece majoritatea virusurilor gripale umane nu au nevoie de nicio adaptare pentru a infecta și a se transmite printre fureți. Studiile efectuate la dihor au identificat palatul moale ca fiind o sursă majoră de virusuri gripale care se transmit între indivizi. În special, palatul moale este îmbogățit în acizi sialici legați de α2,6, care sunt preferați de proteinele de hemaglutinină care se găsesc în prezent în virusurile gripale umane aflate în circulație . Această îmbogățire apare, de asemenea, în palatul moale al oamenilor .

Mecanismul primar al fiziopatologiei gripei este rezultatul inflamației și compromiterii plămânilor cauzată de infecția virală directă a epiteliului respirator, combinată cu efectele inflamației pulmonare cauzate de răspunsurile imune recrutate pentru a gestiona virusul care se răspândește (tabelul 1). Această inflamație se poate răspândi la nivel sistemic și se poate manifesta ca o insuficiență multiorganică, dar aceste consecințe sunt, în general, în aval de compromiterea pulmonară și de detresa respiratorie severă . Au fost observate, de asemenea, unele asocieri între infecția cu virusul gripal și sechelele cardiace, inclusiv un risc crescut de boală miocardică în săptămânile care urmează infecției cu virusul gripal. Mecanismele acestei situații, dincolo de un profil inflamator general, sunt încă neelucidate .

Cum declanșează gripa SDRA

Virusul gripal infectează celulele epiteliale respiratorii care căptușesc tractul respirator superior (inclusiv nazal) prin cel inferior (până la alveole). Un parametru cheie în determinarea amplorii bolii asociate este gradul în care tractul respirator inferior devine invadat de virus . Infecția celulelor epiteliale alveolare, în special, pare să determine dezvoltarea unei boli grave, distrugând mediatorii-cheie ai schimbului de gaze și permițând expunerea virală la celulele endoteliale. Interacțiunile timpurii dintre virusul gripal, macrofagele alveolare care sunt rezidente în căile respiratorii pulmonare și mucoasa epitelială sunt un factor determinant important pentru evoluția bolii alveolare . Odată ce acest strat fragil este străpuns, expunerea citokinelor și a antigenului viral la stratul endotelial poate amplifica inflamația, celulele endoteliale fiind o sursă majoră de citokine proinflamatorii care vor determina amploarea și caracterul răspunsurilor imune înnăscute și adaptative ulterioare .

În cele din urmă, implicarea unor porțiuni semnificative ale căilor respiratorii într-un răspuns infecțios, fie prin infecție virală directă, fie prin leziuni provocate de sistemul imunitar care răspunde, reprezintă un eșec fiziologic. Incapacitatea plămânului de a-și îndeplini funcția primară de schimb de gaze poate fi rezultatul unor mecanisme multiple, neexclusive, inclusiv obstrucția căilor respiratorii, pierderea structurii alveolare, pierderea integrității epiteliale pulmonare prin uciderea directă a celulelor epiteliale și degradarea matricei extracelulare critice care menține structura plămânului . Acest ultim domeniu a fost relativ puțin studiat, relația dintre răspunsul imunitar și structura matricei extracelulare nefiind pe deplin elucidată. Mai mult, căile cheie care reglează degradarea și regenerarea matricei extracelulare în contextul infecției și în restaurarea funcționării sănătoase a plămânilor nu sunt pe deplin înțelese .

Terapiile care vizează aceste căi pot avea eficacitate mai târziu în răspuns, după ce s-a constatat că antiviralele tradiționale au efecte reduse . În acest scop, un raport a constatat că inhibarea colagenazei MT1-MMP (MMP14) a limitat leziunile tisulare și a îmbunătățit supraviețuirea într-un model de șoarece de infecție severă cu virus gripal și într-un model de coinfecție gripă-pneumococică . Țintirea efectelor din aval ale inflamației și a leziunilor pulmonare asociate imunității poate fi un mijloc viabil de limitare a patologiei asociate gripei .

Alte abordări pentru a aborda direct răspunsul gazdei, mai degrabă decât să se concentreze doar pe virus, au inclus țintirea căilor imune înnăscute care amplifică semnalele inflamatorii și contribuie la leziunile epiteliale. Inflamasomul, un complex de semnalizare înnăscută care este necesar pentru secreția de IL-1β și IL-18, a fost implicat în mai multe studii ca patologie asociată cu gripa . Suprimarea activării inflammasomului mai târziu în timpul infecției, prin vizarea NLRP3 (o componentă-cheie a semnalizării inflammasomului) în aval de gripă a avut efecte pozitive asupra recuperării în modelele animale . În urma activării inflammasomului, semnalizarea secundară cu citokine și chemokine poate duce la recrutarea populațiilor de neutrofile și monocite inflamatorii care dăunează țesuturilor. Experimentele care au blocat semnalizarea CXCR1/2, o cale de recepție cheie necesară pentru recrutarea neutrofilelor la locul inflamației, au arătat protecție în infecțiile murine cu gripă, Staphylococcus pneumoniae sau infecții combinate. Având în vedere proeminența infecțiilor bacteriene secundare (discutate în detaliu mai jos) în boala asociată cu gripa, astfel de terapii orientate către gazdă pot avea o utilitate clinică semnificativă . Neutrofilele pot media leziuni tisulare prin secreția unor niveluri ridicate de enzime de remodelare tisulară, cum ar fi MMP-urile, dar și amplifica inflamația prin secreția de capcane extracelulare (NETs). În modelele de șoareci, NET-urile au fost puternic corelate cu leziuni pulmonare acute, care ar putea fi exacerbate prin schimbarea infiltratelor celulare în favoarea neutrofilelor prin epuizarea macrofagelor . Structuri NET similare au fost observate la oamenii care suferă de o boală gripală severă. Într-un studiu privind infecția severă cu virusul H7N9 și H1N1pdm09, nivelurile de NETs la admitere au fost corelate cu scorurile clinice (APACHE II) .

Țintirea inflamației gazdei a prezentat un interes crescând pentru dezvoltarea de noi terapii pentru gripa severă. Un studiu a utilizat inhibitorul mTOR bine caracterizat rapamicină/sirolimus pentru a suprima inflamația, ceea ce a dus la îmbunătățirea rezultatelor, corelată cu reducerea activității inflammasomului . Direcționarea căii mTOR ca mijloc de reducere a inflamației și de promovare a recuperării implică metabolismul gazdei în etiologia bolii gripale severe, având în vedere rolul central pe care mTOR îl joacă în detectarea nutrienților. Tulburările metabolice au fost observate în analizele locale și sistemice ale cazurilor severe de gripă și s-a demonstrat că intervențiile metabolice modifică profilurile de răspuns ale gazdei în moduri care ar putea fi protectoare sau dăunătoare în funcție de contextul infecției. De exemplu, în modelele de șoareci de septicemie bacteriană sau de infecție cu virusul gripal, restricția de glucoză a avut efecte opuse, protejând împotriva septicemiei bacteriene, dar exacerbând boala asociată cu gripa . Rolul metabolismului în modularea infecției virale este complex, deoarece, în timp ce gazda are nevoie de anumiți nutrienți pentru a-și susține activitățile imunitare, virusul însuși are nevoie de resurse metabolice semnificative ale celulei gazdă pentru a-și menține replicarea, inclusiv glucoză și glutamină . Țintirea acestor cerințe metabolice virale poate deschide ferestre terapeutice suplimentare. În plus, s-a demonstrat că starea metabolică globală a gazdei are efecte profunde asupra evoluției infecției virale și a progresiei către fenotipurile de SDRA. Animalele și oamenii obezi sunt mult mai sensibili la gripa severă, cu o creștere a leziunilor pulmonare și a replicării virale susținute, ceea ce indică eșecuri ale imunității gazdei și o patogeneză virală potențial crescută. Mecanismele legate de obezitate și de sensibilitate sunt probabil complexe și multifactoriale, inclusiv inflamația crescută și reducerea vindecării rănilor la persoanele obeze. În plus, obezitatea atenuează unele caracteristici ale imunității adaptative care pot întârzia eliminarea virală sau pot crește susceptibilitatea la infecția inițială .

Evoluția clinică a gripei spre pneumonie și SDRA

Aproximativ 30-40% dintre pacienții spitalizați cu gripă confirmată în laborator sunt diagnosticați cu pneumonie acută. Acești pacienți care dezvoltă pneumonie au o probabilitate mai mare de a fi tineri (< 5 ani), bătrâni (> 65 de ani), caucazieni și rezidenți ai căminelor de bătrâni; au boli pulmonare sau cardiace cronice și antecedente de fumat; și sunt mai frecvent imunocompromiși. De remarcat, femeile însărcinate, obezitatea extremă, americanii nativi și nativii din Alaska sunt, de asemenea, mai predispuși să dezvolte complicații severe ale gripei . Cu toate acestea, spre deosebire de epidemiile sezoniere de infecție cu virusul gripal care prezintă acești factori de risc clasici, pandemiile, cum ar fi H1N1 2009, au fost asociate cu o rată mai mare de insuficiență respiratorie spitalizată la adulții tineri și anterior sănătoși . Mai recent, o cohortă mare din Australia și Noua Zeelandă a raportat că, în timpul iernii din 2017, tulpina predominantă a virusului H3N2 a fost asociată cu niveluri ridicate fără precedent de admitere la terapie intensivă din cauza pneumoniilor virale și bacteriene, chiar mai mari decât pandemia 2009 H1N1 .

Nu există statistici fiabile privind incidența sau prevalența reală a SDRA legată de gripă, nici la populația pediatrică, nici la cea adultă. Cu toate acestea, se știe că marea majoritate a SDRA este cauzată de sepsisul bacterian și de etiologii neinfecțioase, cum ar fi traumatismele, pancreatita, inhalarea de fum și toxicitatea medicamentelor . Studiile observaționale sugerează că, în cadrul proporției mici de SDRA induse de viruși în populația pediatrică, majoritatea sunt cauzate de virusul sincițial respirator și de gripa A, în timp ce gripa A este etiologia virală predominantă a SDRA în populația adultă . O cohortă europeană din cadrul Eurosurveillance a arătat că factorii de risc asociați în mod independent cu SDRA la pacienții diagnosticați cu gripă sunt vârsta cuprinsă între 36 și 55 de ani, sarcina și obezitatea, în timp ce factorii de protecție asociați cu SDRA au fost sexul feminin, vaccinarea antigripală și infecțiile cu virusurile Influenza A (H3N2) sau Influenza B. În special, singurii factori care au rămas semnificativ asociați cu decesul au fost creșterea scorului de severitate și vârsta mai mare de 55 de ani . Într-o altă cohortă din China, se pare că tulpina virală a fost un factor semnificativ, deoarece, în comparație cu H1N1, SDRA cauzat de H7N9 a fost asociat cu o severitate mai mare a bolii, cu rate mai mari de complicații mecanice și pneumonii dobândite în spital, precum și cu o mortalitate mai mare . Un potențial nou factor de risc pentru apariția SDRA în timpul sezonului gripal este efectuarea unei intervenții chirurgicale cardiace .

Provocarea diagnosticului de pneumonie și SDRA la pacienții cu rezultate de laborator pozitive pentru gripă se referă la temporalitatea evenimentelor clinice. Infecția cu virusul gripal singur poate cauza pneumonie severă și SDRA, dar poate acționa și în asociere cu o infecție bacteriană (discutată mai jos). Ea poate precede un episod de pneumonie cauzat de o infecție bacteriană secundară, cel mai frecvent de S. aureus și S. pneumoniae, sau poate fi urmată de un episod de pneumonie nosocomială . În mod obișnuit, clinicienii nu reușesc să diagnosticheze clinic gripa la până la două treimi dintre pacienții la care s-a confirmat o infecție cu virusul gripal . În cazul pneumoniei severe sau al SDRA, singurul indiciu fiabil că gripa este un posibil agent cauzal este prezentarea în timpul sezonului de vârf al epidemiei, deoarece simptomatologia singură nu poate distinge gripa severă de alte infecții respiratorii virale sau bacteriene. Pneumonia gripală primară prezintă persistența și/sau agravarea ulterioară a simptomelor respiratorii, în timp ce pneumonia bacteriană secundară apare 1-3 săptămâni ca o „recidivă” după ce simptomele inițiale ale gripei s-au încheiat sau au cedat; cu toate acestea, coinfecția bacteriană poate apărea și la câteva zile după debutul bolii gripale. Acestea fiind spuse, doar 5% din toate pneumoniile severe admise la terapie intensivă sunt de etiologie virală .

Influența care se prezintă ca sepsis

Răspunsul imunitar la gripă împarte multe căi comune cu răspunsul la bacterii, astfel că nu ar trebui să fie surprinzător faptul că o infecție cu virusul gripal poate avea o prezentare clinică foarte asemănătoare cu sepsisul bacterian . În mod specific, mai multe studii au demonstrat că atât receptorii Toll-like 2 cât și 4, care sunt principalii receptori pentru bacteriile Gram-pozitive și Gram-negative, sunt, de asemenea, legați de patogenitatea gripei . Răspunsul inflamator variază, de asemenea, în funcție de tulpina virală; de exemplu, virusul H5N1 produce un răspuns mai puternic decât virusul H1N1pdm09 și H7N7 în macrofagele din sânge, dar H1N1pdm09 produce o producție de citokine mai robustă decât alte tulpini . În plus, la fel ca în cazul septicemiei bacteriene, în cazul infecțiilor cu virusul gripal au fost observate leziuni endoteliale și modificări ale permeabilității microvasculare care duc la edem tisular și insuficiență de organ . În mod analog cu predispoziția virusului gripal la pneumonia bacteriană secundară, virusul gripal crește de 6 ori progresia spre sepsisul bacterian secundar . Adulții cu insuficiență organică severă indusă de gripă și pacienții pediatrici cu scoruri PIM ridicate și insuficiență renală acută prezintă un risc mai mare de mortalitate . O mare cohortă multinațională care a evaluat cauzele sepsisului la aproximativ 1600 de pacienți din Asia de Sud-Est a constatat că 4% din toate sepsisurile au fost cauzate de virusurile gripale . În sezonul recent de iarnă din 2017, cu tulpina predominantă a virusului H3N2, un studiu australian a raportat că admiterea la terapie intensivă pentru sepsis a fost mult mai mare decât se aștepta, pe care autorii au atribuit-o în parte sezonului cu virus gripal .

Rolul coinfecțiilor virale-bacteriene și efectul lor asupra rezultatelor

Apariția coinfecțiilor respiratorii virale-bacteriene a fost descrisă de peste un secol, inclusiv în perioada pandemiei de gripă din 1918; cu toate acestea, până în urmă cu doar câțiva ani, dovezile generale indicau acest lucru ca fiind un eveniment neobișnuit, fără schimbări majore asupra rezultatelor pacienților. Apariția recentă a unor teste de diagnostic microbiologic mai rapide și mai disponibile (de exemplu, reacția în lanț a polimerazei cu transcriptază inversă în timp real) a dezvăluit o imagine foarte diferită. În prezent, etiologiile virale în sine sunt responsabile pentru o treime din toate cazurile de pneumonii dobândite în comunitate (PAC) . Aceste etiologii includ gripa, parainfluența, coronavirusul, rinovirusul, metapneumovirusul, adenovirusul, virusul sincițial respirator și alte microorganisme mai puțin frecvente. Se știe acum că infecțiile virale care se prezintă concomitent cu PAC bacteriană apar cu o frecvență de 30-50% atât la populația adultă, cât și la cea pediatrică . În mod interesant, ar fi mai intuitiv să se presupună că PAC ar fi cea mai severă manifestare a acestor coinfecții, dar, mai recent, au existat mai multe studii care demonstrează că aceste infecții virale-bacteriene afectează, de asemenea, 10-20% dintre pacienții cu pneumonie dobândită în spital (HAP) . Într-un amplu studiu de cohortă cu peste 2.000 de pacienți spitalizați cu gripă severă H1N1pdm09, au fost identificați următorii factori de risc pentru dezvoltarea HAP: nevoia de ventilație mecanică, septicemie, admiterea la terapie intensivă în prima zi, limfocitopenie, vârstă înaintată și anemie. De remarcat, tot mai multe dovezi sugerează că 20-30% dintre pacienții pediatrici și adulți care se prezintă cu septicemie bacteriană suspectă pot avea o coinfecție virală (de exemplu, gripă, metapneumovirus, coronavirus și virusul sincițial respirator) și aproximativ două treimi din aceste cazuri sunt în mod obișnuit ratate de către clinicieni . Datele actuale nu dovedesc încă faptul că prezentarea clinică cu coinfecții virale-bacteriene duce direct la rezultate mai proaste, dar un număr tot mai mare de dovezi sugerează că coinfecțiile gripă-bacteriene sunt asociate cu o morbiditate și o mortalitate mai mari . De fapt, un studiu recent a arătat că prezența coinfecției la adulții cu sindrom respirator acut asociat gripei care necesită oxigenare cu membrană extracorporală a fost asociată în mod semnificativ cu o creștere de patru ori a mortalității , iar un alt studiu efectuat la copii cu coinfecție cu Staphylococcus aureus cu boală critică legată de gripă a arătat, de asemenea, o creștere semnificativă de nouă ori a mortalității .

Mecanismul de creștere a susceptibilității la coinfecția bacteriană după o infecție cu virus gripal a fost un punct central al multor studii. Mediul imunitar pulmonar este substanțial alterat după infecția cu virusul gripal, cu epuizarea timpurie a macrofagelor alveolare . Deoarece aceste celule joacă un rol-cheie în răspunsul la multe infecții bacteriene, pierderea lor poate juca un rol critic în creșterea susceptibilității. În plus, mecanismele normale de reglementare care sunt induse de orice răspuns inflamator sunt declanșate de o infecție virală. Acestea includ reglarea în sus a principalilor regulatori negativi de pe suprafața celulelor imune pulmonare, inclusiv CD200 pe macrofagele căilor respiratorii. O astfel de activitate supresoare este necesară pentru a permite repararea țesuturilor și pentru a evita consecințele patologice ale răspunsurilor imune prea zeloase, dar ele pot oferi o fereastră de oportunitate pentru bacterii . În mod similar, infecția cu virusul gripal induce glucocorticoizi sistemici care pot atenua inflamația pentru a proteja integritatea țesuturilor, dar permit o creștere sporită a bacteriilor, așa cum s-a demonstrat într-un model de co-infecție virus gripal-Listeria la șoareci . Blocarea răspunsului glucocorticoidian a dus, de fapt, la moartea cauzată de inflamația asociată cu infecția cu virusul gripal, demonstrând echilibrul dintre toleranță și rezistența la agenții patogeni, care poate fi dificil de determinat în cazul gazdei coinfectate .

Alte complicații severe mai puțin frecvente ale gripei

Miozita acută însoțită de rabdomioliză poate să apară rar, cel mai frecvent la copiii care se prezintă cu sensibilitate extremă a extremităților inferioare, iar investigația de laborator arată o creștere marcată a creatininfosfokinazei serice și mioglobinurie . Miocardita și pericardita au fost, de asemenea, rar descrise în cazurile clinice, dar demonstrate în studiile autopsiei . Complicațiile sistemului nervos central asociate cu gripa includ encefalita, encefalomielita acută diseminată, mielita transversă, meningita aseptică și sindromul Guillain-Barre (tabelul 2).

.