De ce și cum sunt diferiți bărbații și femeile? Interesul meu pentru acest subiect este alimentat de cercetările mele privind tulburările de neurodezvoltare a limbajului și alfabetizării care, de obicei, sunt mult mai frecvente la bărbați decât la femei. În această postare, mă îndepărtez de zona mea de confort din domeniul psihologiei pentru a discuta despre ceea ce știm dintr-o perspectivă genetică. Inspirația mea a fost o recenzie publicată în Trends in Genetics de Wijchers și Festenstein intitulată „Reglarea epigenetică a expresiei genelor autosomale de către cromozomii sexuali”. În ciuda eforturilor deosebite ale autorilor de a explica clar subiectul, bănuiesc că articolul lor va fi de neînțeles pentru cei care nu au cunoștințe de genetică, așa că voi rezuma punctele principale – cu scuzele mele față de autori dacă am simplificat prea mult sau am indus în eroare.
– Deci, pentru început, câteva fapte de bază despre cromozomii la oameni:
– Avem 23 de perechi de cromozomi, un membru al fiecărei perechi moștenit de la tată, iar celălalt de la mamă.
– Pentru perechile de cromozomi 1-22, autosomii, nu există nicio diferență între bărbați și femei.
– Perechea de cromozomi 23 este radical diferită pentru masculi și femele: femelele au doi cromozomi X, în timp ce masculii au un cromozom X împerecheat cu un cromozom Y mult mai mic
– Cromozomul Y poartă o genă determinantă pentru masculi, SRY, care determină dezvoltarea testiculelor. Testiculele produc hormoni masculini care influențează dezvoltarea corpului pentru a produce un bărbat.
– Cromozomul X conține peste 1000 de gene, în comparație cu 78 de gene pe cromozomul Y.
– La femele, doar un singur cromozom X este activ. Celălalt este inactivat la începutul dezvoltării printr-un proces numit metilare. Acest lucru duce la formarea ADN-ului într-un pachet strâns (heterocromatină), astfel încât genele de pe acest cromozom nu se exprimă. Inactivarea cromozomului X afectează în mod aleatoriu un membru al perechii de cromozomi X la începutul dezvoltării embrionare, iar toate celulele formate prin diviziunea unei celule originale vor avea același statut de activare. Petele de blană portocalie și neagră de pe o pisică calico apar atunci când o femelă are versiuni diferite ale unei gene pentru culoarea blănii pe cei doi cromozomi X, astfel încât petele de blană portocalie și neagră apar la întâmplare.
– Atât în cazul cromozomilor X, cât și al cromozomilor Y, există o regiune la vârful cromozomului numită regiune pseudoautosomală, care se comportă ca un autosom, adică, conține gene omologe de pe cromozomii X și Y, care nu sunt inactivate și care se recombină în timpul formării spermatozoizilor și a ovulelor.

– În plus, o proporție de gene de pe cromozomul X (estimată la aproximativ 20%) scapă inactivării X, deși se află în afara regiunii pseudoautosomale.
Aceste fapte de bază sunt rezumate în figura 1. Genele sunt simbolizate prin puncte roșii, umbrirea gri denotă o regiune inactivată, iar galben este regiunea pseudoautosomală.

Figura 1

Rețineți că, deoarece (a) cromozomul Y masculin are puține gene pe el și (b) un cromozom X este în mare parte inactivat la femei, masculii normali (XY) și femelele (XX) sunt destul de asemănătoare în ceea ce privește funcția cromozomului sexual: i.e., majoritatea genelor care sunt exprimate vor proveni de la un singur cromozom X activ.
Studii pe șoareci și alte specii au demonstrat, totuși, diferențe în exprimarea genelor între masculi și femele, iar acestea afectează alte țesuturi decât organele sexuale, inclusiv creierul. Cele mai multe dintre aceste diferențe de sex sunt mici și se presupune de obicei că ele sunt rezultatul unor influențe hormonale. Astfel, lanțul cauzal ar fi că SRY determină dezvoltarea testiculelor, testiculele generează hormoni masculini, iar acești hormoni afectează modul în care genele sunt exprimate în tot corpul.
Puteți face tot felul de lucruri la șoareci pe care nu ați vrea să le faceți la oameni. Pentru început, îi puteți castra. Puteți apoi să disociați efectul genotipului XY de efectul hormonilor circulanți. Când se face acest lucru, multe dintre diferențele de sex în expresia genelor dispar, confirmând importanța hormonilor.
Există totuși unele dovezi că aceasta nu este întreaga poveste. Pentru început, este posibil să se găsească gene care sunt exprimate diferit la masculi și la femele foarte devreme în dezvoltare, înainte ca organele sexuale să se formeze. Aceste diferențe nu se pot datora hormonilor circulanți. Se poate merge mai departe și se pot crea șoareci modificați genetic, la care statutul cromozomial și sexul biologic sunt disociate. De exemplu, dacă Sry (versiunea pentru șoareci a SRY) este șters de pe cromozomul Y, se obține un șoarece biologic femelă cu constituția cromozomului XY. Sau se poate adăuga o transgene Sry autosomal la o femelă pentru a obține un șoarece mascul cu constituție XX. Un studiu recent care a folosit această abordare a arătat că există sute de gene de șoarece care sunt exprimate diferit la femelele XX normale față de femelele XY, sau la masculii XY normali față de masculii XX. Pentru aceste gene, se pare că există un efect direct al cromozomului X sau Y asupra expresiei genelor, care nu se datorează diferențelor hormonale dintre masculi și femele.

Wijchers și Festenstein iau în considerare patru mecanisme posibile pentru astfel de efecte.
1. Se știe de mult timp că SRY este importantă pentru dezvoltarea testiculelor, dar acest lucru nu exclude un rol direct al acestei gene în influențarea dezvoltării altor organe. An la șoareci există într-adevăr unele dovezi pentru un efect direct al Sry asupra dezvoltării neuronale.
2. Imprimarea genelor pe cromozomul X. Aici începe să devină cu adevărat complicat. Am remarcat deja modul în care genele de pe cromozomul X pot fi inactivate. V-am spus că inactivarea cromozomului X are loc la întâmplare, așa cum este ilustrat de pisica calico. Cu toate acestea, există un mecanism cunoscut sub numele de imprinting, prin care expresia unei gene depinde de faptul că gena este moștenită de la tată sau de la mamă. Imprimarea a fost descrisă inițial pentru genele de pe autosomi, dar există un interes considerabil în ceea ce privește ideea că imprimarea afectează genele de pe cromozomul X, deoarece acest lucru ar putea duce la diferențe de sex. Cel mai simplu mod de a explica acest lucru este prin intermediul unui experiment cu șoareci. Este posibil să se creeze un șoarece modificat genetic cu un singur cromozom X. Interesul constă atunci în a afla dacă acest singur cromozom X provine de la mamă sau de la tată. Și, într-adevăr, există din ce în ce mai multe dovezi privind diferențele în dezvoltarea creierului și a funcțiilor cognitive între șoarecii modificați genetic cu un singur cromozom X matern sau patern: adică dovezi ale imprimării. Acum, acest lucru are implicații pentru diferențele de sex la șoarecii normali, nemodificați. Șoarecii masculi XY au un singur cromozom X, care provine întotdeauna de la mamă și care va fi întotdeauna exprimat. Dar șoarecii femele XX au un amestec de cromozomi X materni și paterni activi. Prin urmare, orice efect care este specific unui cromozom X de origine paternă va fi observat numai la femele.
Ce se întâmplă cu oamenii? Aici putem studia fetele cu sindromul Turner, o afecțiune în care există unul în loc de doi cromozomi X. Skuse și colegii săi au constatat diferențe de cogniție, în special de funcționare socială între fetele cu un singur X matern și cele cu un singur X patern. Există puține studii de acest tip, deoarece este dificil să recrutezi eșantioane suficient de mari, astfel încât rezultatele trebuie să fie replicate. Dar, potențial, această descoperire are implicații extraordinare, nu doar pentru a afla informații despre sindromul Turner în sine, ci și pentru a înțelege diferențele de sex în dezvoltarea și tulburările de cogniție socială.

3. Deși majoritatea genelor cromozomului X sunt exprimate de un singur cromozom X, așa cum s-a menționat mai sus, unele gene scapă inactivării, iar pentru aceste gene femelele au două copii active. În principal, acestea sunt gene cu un omolog pe cromozomul Y, dar există și excepții, iar în astfel de cazuri femelele au o doză dublă de produs genetic față de masculi (a se vedea figura 1). Și chiar și în cazul în care există o genă omologă pe cromozomul Y, aceasta poate avea efecte diferite față de gena activă din cromozomul X.
4. Cromozomul Y conține o mulțime de ADN inactiv, fără gene. Studii recente pe muște de fructe au descoperit că acest ADN inactiv poate afecta expresia genelor de pe autosomi, prin afectarea disponibilității în nucleul celular a unor factori importanți pentru expresia sau reprimarea genelor. Nu este clar dacă acest lucru se aplică la oameni.
Interesul meu pentru acest subiect m-a determinat să studiez copiii care nu moștenesc complementul normal de cromozomi sexuali. Printre aceștia se numără fetele cu un singur cromozom X (XO, sindromul Turner), fetele cu trei cromozomi X (sindromul triplu X sau XXX), (vezi figura 2) și băieții cu un cromozom X în plus (XXY sau sindromul Klinefelter) și băieții cu un cromozom Y în plus (sindromul XYY).(a se vedea figura 3).

Figura 2

Figura 3

Copiii afectați nu au, de obicei, dizabilități intelectuale și frecventează școala obișnuită de masă. După cum este ilustrat în figurile 2 și 3 , acest lucru are sens deoarece diferențele genetice dintre cei cu cromozomi sexuali lipsă sau în plus și cei cu complement normal XX sau XY nu sunt mari. În cazul sindromului Turner există doar un singur cromozom X, în timp ce copiii cu XXX sau XXY vor avea toți cromozomii X, cu excepția unuia, inactivați. Y suplimentar la băieții cu XYY conține doar câteva gene.
Cu toate acestea, deși copiii cu cromozomi sexuali atipici nu sunt grav handicapați, au fost descrise profile neuropsihologice distinctive. Fetele cu sindrom Turner au adesea o funcție vizual-spațială și abilități aritmetice slabe, în timp ce abilitățile lingvistice sunt de obicei afectate la copiii cu un cromozom sexual suplimentar. Pentru a explica aceste efecte, cercetătorii au propus un rol pentru genele care, în mod normal, scapă inactivării, care vor fi subexprimate în cazul sindromului Turner sau supraexprimate la copiii cu trei cromozomi sexuali (trisomia cromozomilor sexuali) – a se vedea punctul 3 de mai sus.
Wijchers și Festenstein notează importanța indivizilor cu anomalii ale cromozomilor sexuali pentru a ne informa cu privire la înțelegerea efectelor cromozomilor sexuali asupra dezvoltării, dar relatarea lor nu este foarte satisfăcătoare, deoarece ei afirmă că „femelele cu sindromul triplu X (47,XXX) par normale în majoritatea cazurilor”. Deși se întâmplă ca multe fete cu XXX să nu fie detectate, sondajele privind cazurile identificate în perioada prenatală sau neonatală indică faptul că acestea au probleme cognitive. Deficitele de limbaj sunt găsite la niveluri ridicate în toate cele trei cazuri de trisomie, XXX, XXY și XYY, cu o tendință de IQ general mai scăzut la fetele cu XXX decât la băieții cu XXY sau XYY. Am realizat un studiu bazat pe raportarea părinților și am constatat că un diagnostic de tulburare de spectru autist era mai frecvent la băieții cu XXY și XYY decât la băieții cu cromozomul XY normal. Dar a existat o variabilitate considerabilă de la un copil la altul, unii dintre ei neavând nicio dovadă de dificultăți educaționale sau sociale, iar alții având dificultăți mai grave de învățare sau autism. În prezent, nu dispunem de date care să ne permită să corelăm profilul cognitiv al acestor copii cu compoziția lor genetică detaliată, dar acesta este un domeniu pe care cercetătorii încep să îl exploreze. Suntem optimiști că o astfel de cercetare nu numai că va fi utilă pentru a prezice ce copii sunt susceptibili de a avea nevoie de ajutor suplimentar, dar ar putea, de asemenea, să arunce lumină asupra unor întrebări mai globale despre baza genetică a diferențelor de sex în ceea ce privește abilitățile cognitive și dizabilitățile.
Care sunt implicațiile acestei cercetări pentru dezbaterea privind diferențele de sex în comportamentul uman cotidian? Acest subiect a fost foarte prezent în 2010, odată cu publicarea cărții lui Cordelia Fine, Delusions of Gender, care a fost recenzată în The Psychologist, cu un răspuns de Simon Baron-Cohen. Fine s-a axat pe două aspecte cheie: în primul rând, a pus sub semnul întrebării standardele de dovezi folosite de cei care susțin că există diferențe de comportament între sexe pe bază biologică și, în al doilea rând, a observat că există factori culturali puternici care afectează comportamentul specific de gen și care sunt prea des ignorați de cei care promovează ceea ce ea a numit „neurosexism”. Nu cunosc literatura de specialitate suficient de bine pentru a evalua primul punct, dar în ceea ce privește cel de-al doilea, aș fi de acord cu Fine că factorii biologici nu apar în vid. Dovezile pe care le-am analizat cu privire la gene arată fără echivoc că există diferențe de sex în expresia genelor, dar nu exclude un rol al experienței și al culturii. Acest lucru este bine ilustrat de cercetările lui Michael Meaney și ale colegilor săi, care demonstrează că expresia genelor la șobolani și șoareci poate fi influențată de lingerea de către mamă a urmașilor lor și că aceasta, la rândul ei, poate fi diferită pentru puii de sex masculin și feminin! Genele sunt complexe și fascinante prin efectele lor, dar nu sunt un destin.
Lectură suplimentară
Davies, W., & Wilkinson, L. S. (2006). Nu sunt numai hormoni: Explicații alternative pentru diferențierea sexuală a creierului. Brain Research, 1126, 36-45. doi: 10.1016/j.brainres.2006.09.105.
Gould, L. (1996). Pisicile nu sunt mazăre: o istorie calică a geneticii: Copernicus.
Lemos, B., Branco, A. T., & Hartl, D. L. (2010). Efectele epigenetice ale cromozomilor Y polimorfi modulează componentele cromatinei, răspunsul imunitar și conflictul sexual. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(36), 15826-15831.doi/10.1073/pnas.1010383107.
Skaletsky, H., Kuroda-Kawaguchi, T., Minx, P. J., Cordum, H. S., Hillier, L., Brown, L. G., et al. (2003). Regiunea specifică masculină a cromozomului Y uman este un mozaic de clase de secvențe discrete. Nature, 423(6942), 825-837. doi: 10.1038/nature01722
Wijchers PJ, & Festenstein RJ (2011). Reglarea epigenetică a expresiei genelor autosomale de către cromozomii sexuali. Tendințe în genetică : TIG, 27 (4), 132-40 PMID: 21334089

.