Discuție

Constatările noastre demonstrează o asociere semnificativă între terapia cu antidepresive la pacienții cu depresie unipolară și o incidență crescută a maniei. Această asociere a rămas semnificativă și după ajustarea în funcție de vârstă și sex.

Incidența globală a maniei, independent de tratament, a fost de 10,9 la 1000 de persoane/an. Un studiu realizat de Benvenuti et al22 a constatat o rată de incidență a maniei de 3,0% la pacienții cu depresie unipolară tratați cu ISRS și de 0,9% la acei pacienți tratați cu psihoterapie interpersonală pe o perioadă de urmărire de 9 luni, iar un studiu realizat la copii și adulți tineri de Martin et al23 a constatat o rată de 5,4% pe o perioadă mediană de urmărire de 41 de săptămâni. O meta-analiză recentă a estimat rate și mai mari de manie, de 12,5% pentru cei tratați cu antidepresive.1 Aceste estimări din studiile anterioare sunt mai mari decât rata constatată în studiul de față. Într-un alt studiu retrospectiv, pacienții cu depresie unipolară au prezentat o prevalență a maniei de 13,1% pe o perioadă de urmărire de 6 ani, în condițiile în care grupul care a dezvoltat mania a avut, de asemenea, o frecvență mai mare a antecedentelor familiale de tulburare bipolară decât cei care nu au dezvoltat mania.24 În studiul de față, HR de manie/tulburare bipolară asociată cu tratamentul antidepresiv a variat între 1,11 și 1,47. Acest lucru se compară cu HR de manie asociată cu antidepresive între 2,1 și 3,9 de către Martin et al.23 Un alt studiu în care pacienții cu tulburare bipolară subiacentă au fost tratați cu monoterapie cu antidepresive fără un stabilizator al dispoziției, s-a constatat că HR a fost de 2,83 față de 0,79 la pacienții tratați cu un stabilizator al dispoziției concomitent.25 Venlafaxina și ISRS au fost asociate în mod constant cu mania/tulburarea bipolară în studiul nostru. Aceste constatări sunt în concordanță cu asocierile stabilite anterior ale maniei cu venlafaxina,1 ,26-29 precum și cu ISRS.1 ,30-32 Este posibil ca rata de incidență a maniei și HR asociată cu terapia antidepresivă în studiul nostru să fie mai mică decât în studiile anterioare, deoarece eșantionul a fost extras din pacienți care s-au prezentat la serviciile secundare de asistență medicală mentală. Este posibil ca pacienții care se prezintă la serviciile de asistență medicală mentală cu depresie unipolară să fi primit deja terapie antidepresivă de la serviciile de asistență medicală primară. Mai mult, este posibil ca pacienții să fi dezvoltat simptome de manie înainte în timp ce erau tratați cu antidepresive în asistența medicală primară și s-ar fi prezentat la serviciile de asistență medicală secundară deja cu un diagnostic stabilit de tulburare bipolară.

Mania indusă de antidepresive a fost raportată mai frecvent la persoanele cu un diagnostic stabilit de tulburare bipolară decât la persoanele cu depresie unipolară.30 Se recomandă, în general, ca pacienții care au fost diagnosticați anterior cu tulburări depresive în timp ce prezintă episoade maniacale sau hipomaniacale sub tratament antidepresiv să fie evaluați pentru tulburare bipolară. Abordarea terapeutică diferită pentru depresia unipolară față de tulburarea bipolară a inițiat discuții privind diagnosticul greșit în cazul pacienților cu depresie unipolară care prezintă ulterior episoade de hipomanie sau manie. Aproximativ jumătate din episoadele inițiale de tulburare bipolară se prezintă inițial cu depresie,4 iar simptomele depresive tind să domine evoluția bolii.5 ,6 În cazurile în care a fost stabilit anterior un diagnostic de tulburare bipolară, episoadele de manie au fost asociate în special cu TCA și venlafaxina.3 Cu toate acestea, este posibil ca asocierea hipomaniei sau maniei cu terapia antidepresivă la persoanele cu diagnostic de depresie unipolară să reflecte o depresie bipolară subiacentă mai degrabă decât un efect advers al antidepresivelor. Există o dezbatere în curs de desfășurare cu privire la distincția nosologică dintre depresia unipolară și cea bipolară7,8 și măsura în care aceste două tulburări pot fi distinse în absența unui episod anterior de manie sau hipomanie.8

Cu toate acestea, indiferent de diagnosticul sau etiologia subiacentă, asocierea terapiei antidepresive cu mania demonstrată în studiul de față și în studiile anterioare evidențiază importanța de a lua în considerare dacă o persoană care prezintă depresie ar putea fi expusă riscului de episoade viitoare de manie.33 ,34 În afară de terapia antidepresivă, alți factori de risc pentru manie sau hipomanie la persoanele care primesc tratament pentru depresie includ un istoric familial de tulburare bipolară, un episod depresiv cu simptome psihotice, vârsta tânără la debutul depresiei și rezistența la antidepresive.35 Deși în studiul nostru nu am putut obține date privind istoricul familial de tulburare bipolară, prezența simptomelor psihotice sau rezistența la antidepresive, am constatat o incidență mai mare a maniei/ tulburării bipolare la pacienții cu vârsta cuprinsă între 26 și 35 de ani, în concordanță cu constatările anterioare.23 Cercetările viitoare ar trebui să se concentreze nu numai pe clasele de antidepresive care sunt cel mai mult asociate cu mania, ci și pe alți factori asociați, pentru a ghida clinicienii cu privire la riscul de manie la persoanele cu depresie înainte de a prescrie un tratament antidepresiv.

Există unele limitări care trebuie luate în considerare la interpretarea rezultatelor prezentate în studiul nostru. Constatările noastre se bazează pe date observaționale și, prin urmare, nu este posibil să se deducă o asociere etiologică între expunerea la antidepresive și mania/tulburarea bipolară ulterioară. Utilizarea datelor clinice înregistrate în mod obișnuit a însemnat, de asemenea, că nu am putut obține date despre factori potențial importanți, cum ar fi istoricul familial de tulburare bipolară, prezența simptomelor psihotice sau rezistența la terapia antidepresivă. Constatările noastre s-au bazat pe datele înregistrate de la adulții din serviciile secundare de sănătate mintală. Este probabil ca pacienții incluși în studiul nostru să fi primit un diagnostic de depresie și un tratament inițial în asistența medicală primară. De asemenea, este posibil ca pacienții care au primit tratament în asistența medicală secundară să fi fost externați înapoi în asistența medicală primară, unde tratamentul lor ar fi putut fi modificat. Studiul nostru nu a inclus pacienții care au dezvoltat un episod de manie înainte de a primi un tratament inițial în serviciile de asistență medicală secundară pentru boli mintale sau înainte de vârsta de 16 ani. Acești pacienți ar fi fost excluși din studiul nostru, ceea ce ar fi condus la o subestimare a incidenței maniei/tulburării bipolare. Sunt justificate cercetări suplimentare pentru a investiga datele clinice înregistrate la pacienții cu vârsta sub 16 ani și pentru a corela datele din serviciile de îngrijire primară cu cele din serviciile de îngrijire secundară pentru a stabili asocierea tratamentului antidepresiv cu mania în ambele contexte clinice. O altă limitare a fost lipsa datelor disponibile privind momentul sau doza de tratament antidepresiv. Este posibil ca orice asociere între terapia antidepresivă și mania/tulburarea bipolară ulterioară să fi depins de doza și durata tratamentului și, la pacienții care au dezvoltat manie, de cât de repede a fost administrat un anumit antidepresiv înainte de apariția simptomelor de manie. Mai mult, este posibil ca unii pacienți să fi fost schimbați între diferite antidepresive (din cauza lipsei de eficacitate în tratarea depresiei) înainte de debutul maniei. Deoarece expunerea la antidepresive în studiul nostru a fost determinată înainte de debutul maniei, nu este posibil să se determine ce antidepresive (dacă este cazul) lua un pacient la momentul debutului maniei.

Am constatat o asociere a venlafaxinei cu mania/tulburarea bipolară ulterioară. În Marea Britanie, venlafaxina este recomandată ca tratament de linia a doua pentru depresia unipolară.20 Prin urmare, este posibil ca această asociere să fie încurcată de rezistența la terapia antidepresivă. În plus, analiza înregistrărilor clinice de rutină ridică posibilitatea unei confuzii prin indicație, prin care alegerea farmacoterapiei utilizate de clinicieni este influențată de percepția acestora cu privire la efectul probabil benefic sau advers. Este posibil ca alți factori asociați cu mania să fi influențat alegerea terapiei antidepresive, influențând astfel constatările noastre în ceea ce privește asocierea observată a terapiei antidepresive cu mania/tulburarea bipolară. Acest lucru ar putea explica de ce nu am evidențiat o asociere a TCA-urilor cu mania ulterioară în studiul nostru, în ciuda studiilor anterioare care sugerau această posibilitate.1 O altă explicație posibilă pentru lipsa asocierii TCA-urilor cu mania în studiul nostru este utilizarea acestora pentru alte indicații clinice, cum ar fi durerea neuropată (adesea la doze mai mici decât cele utilizate pentru tratarea depresiei), ceea ce ar fi putut reduce asocierea lor cu mania.36

În studiul nostru, am analizat doar asocierea terapiei antidepresive cu mania sau tulburarea bipolară ulterioară. Ghidurile de tratament recomandă ca pacienții care nu răspund la monoterapia cu antidepresive să poată beneficia de o augmentare cu un antipsihotic sau cu un stabilizator al dispoziției.20 Nu am putut obține în mod fiabil date privind augmentarea antidepresivelor în studiul nostru. Cu toate acestea, este posibil ca augmentarea cu astfel de agenți să fi afectat orice asociere observată a terapiei antidepresive cu apariția maniei/tulburării bipolare, deoarece s-a demonstrat că antipsihoticele și stabilizatorii dispoziției reduc riscul de apariție a maniei37 și sunt justificate studii suplimentare pentru a investiga asocierea dintre augmentarea antidepresivelor și riscul de manie.

În ciuda acestor limitări, am demonstrat o asociere între terapia antidepresivă și mania/tulburarea bipolară ulterioară folosind un set mare de date clinice înregistrate prospectiv și reprezentative pentru practica clinică de zi cu zi în asistența medicală mintală secundară. Constatările noastre sunt, prin urmare, generalizabile la persoanele care urmează un tratament antidepresiv standard pentru depresie și în concordanță cu studiile anterioare extrase din studii de cercetare observaționale și intervenționale. Deși constatările noastre nu demonstrează nicio legătură cauzală între terapia antidepresivă și tulburarea bipolară, asocierea terapiei antidepresive cu mania la persoanele tratate pentru depresie consolidează importanța luării în considerare a factorilor de risc pentru manie sau hipomanie la persoanele care prezintă un episod de depresie. Constatările noastre evidențiază, de asemenea, o nevoie continuă de a dezvolta modalități mai bune de a prezice riscul viitor de manie la persoanele fără antecedente de tulburare bipolară care se prezintă cu un episod de depresie.

.