Adiponectina este un hormon care este excretat exclusiv din celulele adipoase (de grăsime) și ajută la reglarea mai multor procese metabolice, inclusiv oxidarea acizilor grași și reglarea glucozei. Nivelurile sunt invers corelate cu cantitatea de grăsime corporală. Cu alte cuvinte, dacă aveți mai multă grăsime corporală, atunci nivelurile de adiponectină ar trebui să fie mai scăzute.

Adiponectina joacă un rol în suprimarea disfuncției metabolice care duce adesea la sindrom metabolic, diabet (tip 2), boală hepatică grasă non-alcoolică (NAFLD), obezitate și ateroscleroză. Pentru a sublinia rolul său în reglarea metabolismului, adiponectina, împreună cu leptina, a fost capabilă să inverseze complet rezistența la insulină la șoareci.

Nivelurile de adiponectină sunt, în general, mai mari la femei decât la bărbați. Reducerea grăsimii corporale crește foarte mult nivelul seric al adiponectinei. Diabeticii au niveluri mai scăzute de adiponectină decât non-diabeticii. Obezitatea și TNF-a (un marker inflamator) scad nivelul adiponectinei. Adiponectina scăzută este un factor de risc independent pentru apariția diabetului și a sindromului metabolic.

Moleculele de adiponectină tind să se unească pentru a forma polimeri de adiponectină. Aceste molecule mai mari par a fi cele mai active în ceea ce privește menținerea adecvată a glucozei, dar această formă este, de asemenea, asociată cu un risc crescut de boli cardiovasculare (CVD). Cel puțin o parte din efectele de reducere a greutății ale adiponectinei au loc în creier și pare să funcționeze sinergic cu Leptina în această privință.

Adiponectina are următoarele efecte:

• Provoacă o scădere a producției de glucoză (gluconeogeneză)
• Crește absorbția de glucoză
• Crește metabolismul acizilor grași în mitocondrii (beta-oxidare)
• Diminuează trigliceridele prin creșterea eliminării acestora din sânge
• Protejează vasele de sânge de disfuncția endotelială
• Crește sensibilitatea la insulină
• Promovează pierderea în greutate

.

• Ajută la reglarea metabolismului energetic
• Reglementează proteinele de decuplare – acestea sunt proteine care cresc metabolismul prin utilizarea surselor de energie, dar le transformă în căldură, spre deosebire de energie

Interesant, nivelurile de adiponectină au fost disproporționat de ridicate în sângele pacienților care au ajuns să dezvolte boala Alzheimer (AD), așa cum s-a observat în Framingham Heart Study. Aceste informații sugerează că nivelurile ridicate de adiponectină ar putea cauza boala Alzheimer. Cu toate acestea, deși nu știm răspunsul la această piesă, există și alte explicații potențiale, cum ar fi rezistența la adiponectină. De exemplu, nivelurile ridicate de insulină nu cauzează diabetul, ci sunt rezultatul rezistenței la insulină care însoțește diabetul. Aceasta ar putea fi aceeași explicație pentru dezvoltarea bolii Alzheimer în contextul unor niveluri crescute de adiponectină.

Cum crește adiponectina?

Berberina & S-a demonstrat că toate medicamentele Omega-3 cresc expresia genetică a adiponectinei. Curcumina, resveratrolul, astaxantina, exercițiile fizice și vitamina D (posibil) s-au dovedit a crește adiponectina. Cele mai bune opțiuni pentru îmbunătățirea adiponectinei sunt suplimentele enumerate mai sus, precum și optimizarea compoziției corporale, scăderea grăsimii corporale, exercițiile fizice și o alimentație corectă.

Descrierea testului de adiponectină

Tesutul adipos (gras) are o serie de funcții. În plus față de rolul său ca formă de stocare a energiei, țesutul adipos este un organ endocrin foarte activ care coordonează multiple activități hormonale, metabolice, inflamatorii și neuroumorale1,2. Adipocitele produc și secretă o varietate de proteine bioactive în fluxul sanguin, denumite colectiv adipocitocine, inclusiv leptina, factorul de necroză tumorală (TNF)-α și alte citokine, inhibitorul activator al plasminogenului de tip 1 (PAI-1), rezistina, apelina, proteina de legare a retinolului 4 (RBP4) și adiponectina.2

Adiponectina este o proteină de 247 aminoacizi produsă aproape exclusiv de adipocite, deși o expresie la nivel scăzut poate fi detectată și în mușchiul scheletic, mușchiul cardiac și ficat.3,4 Aparține superfamiliei colagenului și există fie ca o proteină de 30 kDa de lungime completă, fie sub formă de fragmente globulare mai mici, monomerul de lungime completă fiind produs în principal de adipocite.2,3

Monomerii de adiponectină în circulație se asamblează pentru a forma mai multe forme multimerice, inclusiv oligomeri cu greutate moleculară (MW) mare, un hexamer de greutate medie și un trimer de greutate mică. Diferitele forme multimerice variază individual în concentrație de la 2-30 μg/mL în fluxul sanguin și pot exercita diferite acțiuni biologice.5-7 Adiponectina joacă un rol important atât în acțiunea insulinei, cât și în sănătatea cardiovasculară. Acțiunile celulare ale adiponectinei sunt mediate prin intermediul unor receptori specifici AdipoR1 și AdipoR2.8

AdipoR1 sunt exprimate la nivel omniprezent, cu niveluri deosebit de ridicate în mușchiul scheletic, în timp ce expresia AdipoR2 are loc predominant în ficat.8 Ambii receptori sunt exprimați în țesutul cardiac.9 Atât AdipoR1, cât și AdipoR2 activează caseta de semnalizare APPL1-AMP kinază în diferite țesuturi.

Activarea AMPK mediată de adiponectină duce la suprimarea enzimelor gluconeogene în ficat și îmbunătățește β-oxidarea acizilor grași atât în ficat, cât și în mușchi, contracarând efectele lipotoxice ale obezității și ale diabetului de tip 2 care duc la rezistența la insulină în aceste țesuturi.10 Adiponectina poate, de asemenea, să îmbunătățească în mod direct translocarea GLUT4 în mușchi prin intermediul semnalizării APPL1.11,12

În plus, adiponectina exercită efecte cardiovasculare protectoare prin îmbunătățirea funcției endoteliale și inhibarea aterogenezei prin mecanisme multiple.13,14 La nivelul inimii, adiponectina ajută la prevenirea hipertrofiei ventriculare stângi și a leziunilor de ischemie-reperfuzie și îmbunătățește remodelarea sănătoasă a miocardului în perioada de după infarct miocardic. Dovezile recente sugerează că adiponectina poate susține, de asemenea, funcția și longevitatea celulelor β pancreatice.15

Testarea adiponectinei se realizează prin testul imunoenzimatic (ELISA), cu intervale de risc:

• Risc ridicat < 10 μg/mL
• Risc intermediar 10-14 μg/mL
• Optimal > 14 μg/mL.

Interpretare clinică

Studii clinice și experimentale arată că concentrațiile scăzute de adiponectină (hipoadiponectinemie) pot contribui la diabetul zaharat de tip 2 (T2DM) și la bolile cardiovasculare. Scăderea nivelurilor plasmatice de adiponectină apare în modelele de obezitate la rozătoare induse genetic și prin dietă, precum și în bolile umane asociate cu rezistența la insulină16-19. Acest lucru este în contrast cu majoritatea celorlalte adipocitocine, ale căror niveluri sunt crescute în aceste condiții, adesea proporțional cu creșterea masei de grăsime.

În studiile transversale, adiponectina a fost corelată în mod constant cu elemente ale sindromului metabolic: nivelurile plasmatice scad pe măsură ce adipozitatea abdominală, glucoza plasmatică, HbA1C și măsurătorile rezistenței la insulină cresc.6 Studii recente au demonstrat că adiponectina poate fi unul dintre cei mai fiabili indicatori constanți ai riscului de apariție a diabetului de tip 2 în rândul persoanelor non-diabetice. Este important de menționat faptul că asocierea adiponectinei cu riscul de diabet de tip 2 este independentă de majoritatea celorlalte riscuri tradiționale, inclusiv vârsta, istoricul familial de diabet de tip 2, înălțimea, circumferința taliei, frecvența cardiacă în repaus, hipertensiunea arterială, colesterolul HDL, trigliceridele, glucoza la post și acidul uric seric.20

Riscul pentru diabet

Studiile de clampare glicemică-hiperinsulinemică, atât la om, cât și la șobolani, demonstrează că insulina însăși poate exercita un efect acut de suprimare a producției de adiponectină de către adipocite; prin urmare, hiperinsulinemia cronică poate fi un factor important care duce la reducerea producției de adiponectină în stările de rezistență la insulină.21 În plus, anumite polimorfisme genetice ale genei adiponectinei care afectează expresia proteinei pot contribui la reducerea nivelului de adiponectină și la creșterea riscului de diabet de tip 222,23. Bărbații au, în general, niveluri mai scăzute de adiponectină decât femeile, posibil din cauza efectelor androgenice21,24,25 , iar nivelurile sunt influențate și de etnie.25

Risc pentru boli cardiovasculare

Studii recente de amploare demonstrează că nivelurile de adiponectină sunt, de asemenea, un indicator important al riscului de evenimente cardiovasculare adverse majore și al mortalității din toate cauzele.26 Adiponectina scăzută adaugă un risc care este independent de toți ceilalți factori tradiționali de risc cardiovascular (de ex, riscul de tip Framingham și Reynolds) și de natură cantitativă: un studiu a demonstrat o creștere în trepte de 20% a evenimentelor cardiovasculare/deces pentru fiecare reducere de 5 ug/mL a nivelurilor plasmatice de adiponectină.

Aceste constatări confirmă un corpus extins de cunoștințe anterioare din studii mai mici în care adiponectina a fost asociată cu diferite aspecte ale riscului cardiovascular crescut. Nivelurile plasmatice de adiponectină sunt mai scăzute la pacienții diabetici care au și boală coronariană (CAD) decât la cei fără CAD, ceea ce indică faptul că adiponectina poate avea proprietăți antiaterogene.27 S-a constatat, de asemenea, că incidența decesului cardiovascular este mai mare la pacienții cu insuficiență renală care au niveluri scăzute de adiponectină, ceea ce indică faptul că relația rămâne valabilă chiar și atunci când funcția renală poate fi afectată.24,28

Adiponectina inhibă proliferarea celulelor netede vasculare și este abundentă în intima vasculară a vaselor lezate prin cateter.29,30 Adiponectina scade expresia de suprafață a moleculelor de adeziune vasculară care modulează răspunsurile inflamatorii endoteliale și suprimă transformarea macrofagelor în celule spumoase in vitro.29,31

În concordanță cu acțiunile sale antiinflamatorii, concentrațiile de adiponectină sunt invers corelate cu proteina C-reactivă de înaltă sensibilitate (hs-CRP; un marker al inflamației) și cu ateroscleroza coronariană.20 Important este faptul că adiponectina pare să protejeze împotriva infarctului miocardic, independent de CRP sau de starea glicemică la pacienții cu ateroscleroză.32,33

În alte studii clinice, nivelurile scăzute de adiponectină au fost asociate cu hipertensiunea arterială esențială și cu un profil lipidic aterogen.27,34,35 Adiponectina influențează profilurile lipoproteice plasmatice prin modificarea nivelurilor și activității enzimelor-cheie (lipaza lipoproteică și lipaza hepatică) responsabile de catabolismul lipoproteinelor bogate în trigliceride și al lipoproteinelor cu densitate mare (HDL), influențând astfel ateroscleroza prin afectarea echilibrului dintre lipoproteinele aterogene și antiaterogene din plasmă. Mai multe studii au raportat o corelație negativă semnificativă între adiponectina circulantă și nivelul trigliceridelor, precum și o corelație pozitivă între adiponectină și colesterolul HDL (HDL-C), atât la persoanele diabetice, cât și la cele non-diabetice.6,27,34

Considerații privind tratamentul

Există tot mai multe dovezi care susțin ideea că adiponectina nu numai că are o valoare diagnostică/prognostică, dar ar trebui să fie considerată și o țintă terapeutică.36-38 Deoarece o scădere a nivelului de adiponectină poate preceda dezvoltarea altor markeri ai rezistenței la insulină, inițierea timpurie a tratamentului ar putea, potențial, să oprească sau să inverseze progresia bolilor metabolice sau cardiovasculare asociate cu un nivel scăzut de adiponectină.

Modificarea stilului de viață, reducerea grăsimii viscerale și anumite medicamente pot atât să crească nivelul seric al adiponectinei, cât și să îmbunătățească sensibilitatea la insulină, contribuind astfel la prevenirea atât a diabetului de tip 2, cât și a bolilor cardiovasculare.2 Anumite medicamente hipolipemiante, cum ar fi niacina și fibrații – care reduc în primul rând trigliceridele și cresc nivelul HDL-C – cresc, de asemenea, nivelul adiponectinei, de obicei proporțional cu gradul de modificare a HDL-C și a trigliceridelor. În general, agoniștii gamma ai receptorului activat de proliferator al peroxisomului (PPAR) al tiazolidinedionelor (de exemplu, pioglitazona sau Actos) cresc producția de adiponectină din adipocite și nivelul adiponectinei circulante. Cu toate acestea, nu se știe dacă acest beneficiu compensează unele dintre riscurile cardiace asociate cu tiazolidinedionele. Agoniști specifici ai receptorilor adiponectinei se află în prezent în fazele preclinice de dezvoltare. 6,39,40

Dacă FPG și HbA1c sunt anormale, urmați recomandările terapeutice ale Asociației Americane de Diabet. Următoarele recomandări privind stilul de viață și medicamente pot fi utilizate pentru a reduce rezistența la insulină și pentru a îmbunătăți funcția celulelor β, personalizate în funcție de nevoile clinice ale fiecărui pacient.

Stilul de viață:41-47

• Planul de nutriție Revolution
• Pierderea în greutate (după caz)
• Planul de exerciții fizice Revolution

Opțiunile de medicație pot include:

• Metformină (de ex, Glucophage®, Glumetza®)
• Pioglitazonă (Actos®)
• Mimetice de incretină (agoniști GLP-1)
• Inhibitori DPP-4
• Mesilat de bromocriptină cu eliberare rapidă (Cycloset®)
• Inhibitori ai alfa-glucozidazei (acarboză)

NOTA: În prezent, nu există medicamente aprobate de FDA pentru tratamentul rezistenței la insulină sau al disfuncției celulelor β. Insulina poate fi luată în considerare pentru tratamentul hiperglicemiei care îndeplinește criteriile ADA pentru diabet, dar NU trebuie utilizată în contextul rezistenței la insulină fără diabet sau în prediabet din cauza potențialului de hipoglicemie. 48 Pacienții care iau metformină prezintă un risc crescut de deficiență de vitamina B12 și pot beneficia de suplimentarea sublinguală cu vitamina B12. 49

1. Kershaw EE, Flier JS. Țesutul adipos ca organ endocrin. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(6):2548-56.
2. Chandran M, Phillips SA, et al. Adiponectina: mai mult decât un alt hormon al celulelor adipoase? Diabetes Care 2003;26(8):2442-50.
3. Kadowaki T, Yamauchi T. Adiponectina și receptorii adiponectinei. Endocr Rev 2005;26(3):439-51.
4. Pineiro R, Iglesias MJ, et al. Adiponectina este sintetizată și secretată de cardiomiocitele umane și murine. FEBS Lett 2005;579(23):5163-9.
5. Yamauchi T, Kamon J, et al. Adiponectina stimulează utilizarea glucozei și oxidarea acizilor grași prin activarea proteinei kinaza activată de AMP. Nat Med 2002;8(11):1288-95.
6. Yamauchi T, Kamon J, et al. Clonarea receptorilor adiponectinei care mediază efectele metabolice antidiabetice. Nature 2003;423(6941):762-9.
7. Schraw T, Wang ZV, et al. Plasma adiponectin complexes have distinct biochemical characteristics. Endocrinology 2008;149(5):2270-82.
8. Giannessi D, Maltinti M, et al. Adiponectin circulating levels: a new emerging biomarker of cardiovascular risk. Pharmacol Res 2007;56(6):459-67.
9. Lara-Castro C, Fu Y, et al. Adiponectin and the metabolic syndrome: mechanisms mediating risk for metabolic and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol 2007;18(3):263-70.
10. Fujioka D, Kawabata K, et al. Rolul receptorilor adiponectinei în hipertrofia celulară indusă de endotelină în cardiomiocitele cultivate și expresia lor în inima infarctată. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;290(6):H2409-16.
11. Cheng KK, Lam KS, et al. Activarea sintezei oxidului de azot endotelial indusă de adiponectină și producția de oxid de azot sunt mediate de APPL1 în celulele endoteliale. Diabetes 2007;56(5):1387-94.
12. Mao X, Kikani CK, et al. APPL1 se leagă de receptorii adiponectinei și mediază semnalizarea și funcția adiponectinei. Nat Cell Biol 2006;8(5):516-23.
13. Nanayakkara G, Kariharan T, et al. Semnalizarea și mecanismele cardio-protectoare ale adiponectinei. Am J Cardiovasc Dis 2012;2(4):253-66.
14. Villarreal-Molina MT, Antuna-Puente B. Adiponectina: efecte antiinflamatorii și cardioprotectoare. Biochimie 2012;94(10):2143-9.
15. Dunmore SJ, Brown JE. Rolul adipokinelor în insuficiența celulelor beta din diabetul de tip 2. J Endocrinol 2013;216(1):T37-45.
16. Yamauchi T, Kamon J, et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med 2001;7(8):941-6.
17. Arita Y, Kihara S, et al. Scăderea paradoxală a unei proteine specifice adipozitelor, adiponectina, în obezitate. Biochem Biophys Res Commun 1999;257(1):79-83.
18. Weyer C, Funahashi T, et al. Hipoadiponectinemia în obezitate și diabet de tip 2: asociere strânsă cu rezistența la insulină și hiperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(5):1930-5.
19. Lilja M, Rolandsson O, et al. Impactul leptinei și adiponectinei asupra diabetului de tip 2 incident este modificat de sex și de rezistența la insulină. Metab Syndr Relat Disord 2012;10(2):143-51.
20. Marques-Vidal P, Schmid R, et al. Adipocitocine, biomarkeri hepatici și inflamatori și incidența diabetului de tip 2. Studiul CoLaus. PLoS ONE 2012;7(12):e51768.
21. Hotta K, Funahashi T, et al. Concentrațiile plasmatice ale unei noi proteine specifice adipozitelor, adiponectina, la pacienții cu diabet de tip 2. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20(6):1595-9.
22. Westphal S, Borucki K, et al. Adipokines and treatment with niacin. Metabolism 2006;55(10):1283-5.
23. Nakamura T, Kodama Y, et al. Creșterea nivelurilor circulante de adiponectină după tratamentul cu statine și fibrat la pacienții cu boală coronariană și hiperlipidemie. Atherosclerosis 2007;193(2):449-51.
24. Arita Y, Kihara S, et al. Adiponectina, proteina plasmatică derivată din adipocite, acționează ca o proteină de legare a factorului de creștere derivat din plachete-BB și reglează semnalul postreceptor comun indus de factorul de creștere în celula musculară netedă vasculară. Circulation 2002;105(24):2893-8.
25. Spranger J, Kroke A, et al. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus. Lancet 2003;361(9353):226-8.
26. Lindberg S, Mogelvang R, et al. Relația dintre nivelurile serice de adiponectină și numărul de factori de risc aterosclerotici tradiționali și mortalitatea pe toate cauzele și evenimentele cardiovasculare adverse majore (din studiul Copenhagen City Heart Study). Am J Cardiol 2013;111(8):1139-45.
27. Ouchi N, Kihara S, et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adiponectin, proteina plasmatică derivată din adipocite. Circulation 1999;100(25):2473-6.
28. Adamczak M, Wiecek A, et al. Scăderea concentrației plasmatice de adiponectină la pacienții cu hipertensiune esențială. Am J Hypertens 2003;16(1):72-5.
29. Matsubara M, Maruoka S, et al. Concentrații plasmatice scăzute de adiponectină la femeile cu dislipidemie. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(6):2764-9.
30. Zoccali C, Mallamaci F, et al. Adiponectina, factorii de risc metabolic și evenimentele cardiovasculare în rândul pacienților cu boală renală în stadiu terminal. J Am Soc Nephrol 2002;13(1):134-41.
31. Okamoto Y, Arita Y, et al. O proteină plasmatică derivată din adipocite, adiponectina, aderă la pereții vasculari lezați. Horm Metab Res 2000;32(2):47-50.
32. Valsamakis G, Chetty R, et al. Fasting serum adiponectin concentration is reduced in Indo-Asian subjects and is related to HDL cholesterol. Diabetes Obes Metab 2003;5(2):131-5.
33. Yu JG, Javorschi S, et al. Efectul tiazolidinedionelor asupra nivelurilor plasmatice de adiponectină la subiecții normali, obezi și diabetici de tip 2. Diabetes 2002;51(10):2968-74.
34. Matsuda M, Shimomura I, et al. Role of adiponectin in preventing vascular stenosis. Veriga lipsă a axei adipo-vasculare. J Biol Chem 2002;277(40):37487-91.
35. Vasseur F, Meyre D, et al. Adiponectin, type 2 diabetes and the metabolic syndrome: lessons from human genetic studies. Expert Rev Mol Med 2006;8(27):1-12.
36. Pischon T, Girman CJ, et al. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA 2004;291(14):1730-7.
37. Persson J, Lindberg K, et al. Concentrația scăzută de adiponectină plasmatică este asociată cu infarctul miocardic la persoanele tinere. J Intern Med 2010;268(2):194-205.
38. Pischon T, Rimm EB. Adiponectina: un marker promițător pentru bolile cardiovasculare. Clin Chem 2006;52(5):797-9.
39. Mangge H, Almer G, et al. Inflammation, adiponectin, obesity and cardiovascular risk. Curr Med Chem 2010;17(36):4511-20.
40. Smith CC, Yellon DM. Adipocitocine, fiziopatologie cardiovasculară și protecție miocardică. Pharmacol Ther 2011;129(2):206-19.
41. Mirza NM, Palmer MG, et al. Effects of a low glycemic load or a low-fat dietary intervention on body weight in obese Hispanic American children and adolescents: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2013;97(2):276-85.
42. Yki-Jarvinen H. Modularea nutrițională a bolii hepatice grase non-alcoolice și a rezistenței la insulină: date umane. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2010;13(6):709-14.
43. Bradley U, Spence M, et al. Low-fat versus low-carbohydrate weight reduction diets: effects on weight loss, insulin resistance, and cardiovascular risk: a randomized control trial. Diabetes 2009;58(12):2741-8.
44. Ross R, Janssen I, et al. Reducerea indusă de exerciții fizice a obezității și a rezistenței la insulină la femei: un studiu controlat randomizat. Obes Res 2004;12(5):789-98.
45. O’Hagan C, De Vito G, et al. Prescrierea exercițiilor fizice în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 : practici actuale, orientări existente și direcții viitoare. Sports Med 2013;43(1):39-49.
46. Davidson LE, Hudson R, et al. Effects of exercise modality on insulin resistance and functional limitation in older adults: a randomized controlled trial. Arch Intern Med 2009;169(2):122-31.
47. Williams MA, Haskell WL, et al. Exerciții de rezistență la persoanele cu și fără boli cardiovasculare: Actualizare 2007: o declarație științifică a Consiliului de cardiologie clinică al Asociației Americane a Inimii și a Consiliului pentru Nutriție, Activitate Fizică și Metabolism. Circulation 2007;116(5):572-84.
48. Aguilar RB. Evaluarea algoritmilor de tratament pentru managementul pacienților cu diabet zaharat de tip 2: o perspectivă asupra definiției succesului tratamentului. Clin Ther 2011;33(4):408-24.
49. Moore EM, Mander AG, et al. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care 2013;36(10):2981-7.
50. http://www.huffingtonpost.com/scott-mendelson-md/alzheimers-_b_1187919.html
51. http://en.wikipedia.org/wiki/Adiponectin
52. http://www.wellnessresources.com/weight/articles/fiber_fish_oil_exercise_boost_adiponectin/
53. http://www.shape.com/weight-loss/weight-loss-strategies/8-essential-fat-loss-hormones?page=3
54. http://care.diabetesjournals.org/content/27/2/629.full
55. http://www.hindawi.com/journals/jnume/2012/148729/
56. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18601853
57. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20980258
58. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19892350

.