Diese Ansicht wurde von der Task Force Benzodiazepine der American Psychiatric Association (APA) nicht geteilt, die im folgenden Jahr berichtete, dass diese Medikamente wirksame Arzneimittel mit geringen Nebenwirkungen und geringem Missbrauchspotenzial sind, wenn sie ordnungsgemäß verschrieben werden.3,4 Ein Großteil der Forschung zu Benzodiazepinen in den 1990er Jahren zielte darauf ab, die spezifischen Wirkungen einer Langzeiteinnahme zu definieren und den g-Aminobuttersäure (GABA)-Benzodiazepin-Rezeptor-Komplex auf Möglichkeiten zur Isolierung anxiolytischer Wirkungen zu untersuchen. Jüngste Forschungen haben Alternativen zu Benzodiazepinen untersucht und befassen sich mit der Frage möglicher kognitiver Beeinträchtigungen bei Patienten, die diese Medikamente über einen langen Zeitraum einnehmen.

Wirkungsmechanismus

Benzodiazepine binden stereospezifisch an bestimmte Teile von GABA-Rezeptoren, die große Proteinkomplexe sind, die sich auf bestimmten Neuronen im ZNS befinden. Dies ist wichtig, da GABA der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im Gehirn ist. Benzodiazepine verstärken die GABA-vermittelte Übertragung und sind indirekte GABA-Agonisten.5 Es gibt drei Arten von GABA-Rezeptoren: GABA-A, GABA-B und GABA-C. Nur GABA-A scheint durch Benzodiazepine (sowie Barbiturate und Steroide) moduliert zu werden.5 Darüber hinaus scheint eine bestimmte Untereinheit, a2 GABA-A, für die anxiolytischen Effekte der Benzodiazepine verantwortlich zu sein. Da die sedierenden und amnesischen Eigenschaften von Benzodiazepinen durch andere Rezeptoruntereinheiten vermittelt werden, ist es theoretisch möglich, ein Molekül zu finden, das spezifischer auf die Angst wirkt.6

Verwendung

Benzodiazepine werden bei schweren Muskelkrämpfen, Zittern, akuten Anfällen, Schlaflosigkeit und Alkohol- und Drogenentzugssymptomen verschrieben, aber ihr Haupteinsatzgebiet ist nach wie vor die Behandlung von Angststörungen.7 Die APA-Leitlinie für die Behandlung von Panikstörungen befürwortet den Einsatz von SSRIs, wobei Benzodiazepine eher für die Behandlung akuter Angstzustände als für die Langzeitbehandlung reserviert sind.8

Während in den 1990er Jahren ein moderater Anstieg des SSRI-Einsatzes bei Panikstörungen zu verzeichnen war, erfolgte mehr als zwei Drittel dieses Anstiegs im Rahmen einer gleichzeitigen Behandlung mit einem Benzodiazepin.9 Dies mag daran liegen, dass andere Medikamente – selbst SSRI – schwer zu vertragen sind und nicht so schnell wirken wie Benzodiazepine, und dass Patienten die anderen Medikamente absetzen, wenn nicht auch Benzodiazepine verabreicht werden.10 Insgesamt werden Benzodiazepine immer noch häufiger als Antidepressiva zur Behandlung von Angststörungen verschrieben; Alprazolam (Alprazolam Intensol, Xanax) ist der am häufigsten verschriebene Wirkstoff zur Behandlung von Stimmungs- und Angststörungen.11

Nebenwirkungen

Benzodiazepine sind mit unerwünschten Wirkungen wie Sedierung am Tag, Aufmerksamkeitsproblemen, Ataxie, Gedächtnisstörungen und verlangsamter psychomotorischer Leistung verbunden.12 Einige der Benzodiazepine mit längerer Halbwertszeit (z. B. Diazepam, Flurazepam) stehen auf der Beers-Liste von Medikamenten, die als ungeeignet für die Anwendung bei älteren Menschen eingestuft werden.13 Insbesondere werden diese Benzodiazepine mit einem leicht erhöhten Risiko von Autounfällen bei älteren Fahrern in Verbindung gebracht.14 Ein weiteres bekanntes Problem ist das erhöhte Risiko für Hüftfrakturen15 (obwohl eine aktuelle Studie16 keine Veränderung des altersbereinigten Risikos für Hüftfrakturen zeigte, nachdem der Staat New York 1989 den Einsatz von Benzodiazepinen drastisch reduziert hatte). Die gleichzeitige Einnahme von Benzodiazepinen und Alkohol erhöht das Risiko von unerwünschten Ereignissen erheblich und ist eine bekannte Todesursache, entweder durch Unfall oder absichtlich.

Nachteilige Wirkungen wie Sedierung und Aufmerksamkeitsstörungen entwickeln sich jedoch wahrscheinlich mit der Zeit, während die anxiolytischen Eigenschaften bei langfristiger Einnahme bestehen bleiben.17

Langzeitige Einnahme

Die vielleicht ärgerlichsten Fragen zu Benzodiazepinen betreffen die Sicherheit und Wirksamkeit bei langfristiger Einnahme. Viele Autoritäten haben vorgeschlagen, dass SSRIs und verwandte Medikamente Benzodiazepine in der Langzeitbehandlung von Angststörungen ersetzen sollten.18,19 Allerdings hatten die 1998 und danach veröffentlichten Behandlungsrichtlinien, die SSRIs gegenüber Benzodiazepinen für die Behandlung von generalisierten Angststörungen und sozialer Phobie bevorzugten, nur eine bescheidene Wirkung, wenn man sie 4 bis 5 Jahre später in der klinischen Praxis maß.20

Viele Ärzte ziehen aus ihrer eigenen klinischen Erfahrung den Schluss, dass eine Langzeittherapie mit Benzodiazepinen relativ sicher ist, selbst im Vergleich zu SSRIs.21

Die Langzeitanwendung muss vor dem Hintergrund gesehen werden, dass viele psychische Erkrankungen zunehmend als wiederkehrende oder chronische Störungen angesehen werden. Angstspektrumsstörungen passen sicherlich in dieses Modell. Im Jahr 1999 befasste sich eine internationale Expertengruppe mit diesem Thema und empfahl sogar den Langzeitgebrauch von Benzodiazepinen bei Angststörungen.22 Eine Studie über Langzeitgebraucher von Alprazolam oder Lorazepam (Ativan, Lorazepam Intensol), die sich an die Addiction Research Foundation in Toronto wandte, zeigte, dass die meisten von ihnen weder „missbräuchlich“ noch „süchtig“ nach diesen Medikamenten waren, wie die Begriffe üblicherweise verstanden werden. Ein erheblicher Anteil der Patienten erhielt eine angemessene Erhaltungstherapie für eine chronische psychiatrische Erkrankung wie generalisierte Angstzustände oder Zwangsstörungen. Die meisten Patienten nahmen eine konstante oder abnehmende Medikamentendosis ein.23

Zu demselben Ergebnis kam eine kürzlich durchgeführte Analyse von Längsschnittdaten bei 2440 Langzeitbenutzern (mindestens 2 Jahre) von Benzodiazepinen.24 Die meisten dieser Patienten hatten schwere körperliche und psychische Erkrankungen, und der langfristige therapeutische Gebrauch führte selten zu einer Eskalation auf eine hohe Dosierung. „Wie Shader und Greenblatt25 betonten, wurde die mittelfristige (2 bis 6 Monate) Wirksamkeit von Benzodiazepinen wiederholt gezeigt, und zusätzliche Beweise für eine längere, anhaltende Wirksamkeit stammen aus kontrollierten Studien, in denen das Medikament abgesetzt wurde. In diesen Studien wurde bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung erhielten, Placebo doppelblind gegen ein Benzodiazepin ausgetauscht, was häufig zu einer Rückkehr der Symptome führte. Folgestudien an Patienten, die eine Benzodiazepin-Therapie abgesetzt hatten, zeigten wiederum bei einem hohen Anteil (aber nicht bei allen) eine Rückkehr der Symptome, selbst bei schrittweisem Absetzen der Therapie. Sie kamen zu dem Schluss, dass ein regelmäßiges, vorsichtiges Absetzen von Benzodiazepinen die Untergruppe der Patienten identifizieren sollte, die wirklich eine kontinuierliche Langzeittherapie benötigen, und dass dies ein vernünftiger Kompromiss sein könnte. Es bestehen jedoch weiterhin Bedenken hinsichtlich langfristiger unerwünschter Wirkungen von Benzodiazepinen, die berücksichtigt werden müssen.

Kognitive Beeinträchtigung

Kognitive Beeinträchtigung durch Langzeitanwendung von Benzodiazepinen ist ein Thema, das zunehmend Aufmerksamkeit erregt. Das Gedächtnis (insbesondere anterograde Amnesie), die visuell-räumlichen Fähigkeiten, die Verarbeitungsgeschwindigkeit und das verbale Lernen könnten durch die Langzeiteinnahme von Benzodiazepinen beeinträchtigt werden. Allerdings sind sich die Patienten dieser Schwierigkeiten in der Regel nicht bewusst oder unterschätzen sie. Eine Komplikation besteht darin, dass Angststörungen selbst mit kognitiven Defiziten verbunden sind, insbesondere in Bezug auf Aufmerksamkeit und Konzentration.

CT-Scans zeigen keinen Unterschied im Gehirn von Patienten, die langfristig Benzodiazepine einnehmen, im Vergleich zu Kontrollpersonen.26 Studien zu Langzeiteffekten von Benzodiazepinen unter Verwendung funktioneller Hirnscans (Positronen-Emissions-Tomographie und funktionelle MRT) wären interessanter, sind aber noch nicht verfügbar. Tatsächlich wurden diese neueren Techniken erst kürzlich auf die grundlegendere Frage angewandt, wo im Gehirn (Amygdala, Insula, fusiformer Gyrus) Benzodiazepine wirken, um akut die Angst zu reduzieren.27

Ein kürzlich durchgeführter Literaturüberblick kam zu dem Schluss, dass sich Patienten nach Absetzen einer Langzeit-Benzodiazepin-Behandlung in vielen kognitiven Bereichen erholten, aber im Vergleich zu Kontrollpersonen immer noch beeinträchtigt waren. Die klinischen Auswirkungen dieser kognitiven Veränderungen dürften jedoch bei den meisten Patienten im Hinblick auf das tägliche Funktionieren unbedeutend sein.28

Verwendung bei Depression

Benzodiazepine werden wahrscheinlich für einige Untergruppen verschrieben, insbesondere für Patienten mit depressiven Störungen. In einer Studie über Patienten mit Depressionen, die zwischen dem 1. Oktober und dem 31. Dezember 2000 in 127 ambulanten psychiatrischen Einrichtungen der Veteranenbehörde behandelt wurden, verschrieben 36% ein Benzodiazepin (89% verschrieben auch ein Antidepressivum). In der gleichen Studie zeigte sich bei Patienten über 65 Jahren mit Depressionen ein noch höherer Verbrauch: 41% verschrieben Benzodiazepine, am häufigsten für einen 90-Tage-Vorrat (oder mehr).

Es muss jedoch bedacht werden, dass Benzodiazepine bei der Behandlung von Depressionen allein nicht wirksam sind und dass sie bei gefährdeten Patienten eine Dysphorie auslösen können. Abgesehen davon ist es auch wahr, dass einige Patienten mit Depressionen von Benzodiazepinen profitieren – insbesondere, wenn die Depression von Angstzuständen oder Schlaflosigkeit begleitet wird.

Abhängigkeit und Missbrauch

Benzodiazepine, die regelmäßig in therapeutischer Dosierung eingenommen werden, können zu körperlicher Abhängigkeit und Entzugssymptomen führen, wenn sie abrupt abgesetzt werden. Symptome wie Rebound-Angst, Unruhe, Schlaflosigkeit, sensorische Störungen und sogar Krampfanfälle können die Folge sein, wenn das Medikament nicht allmählich abgesetzt wird.

Die APA Task Force on Benzodiazepines kam 1990 zu dem Schluss, dass Benzodiazepine keine Missbrauchsdrogen sind, obwohl Benzodiazepin-Missbrauch bei Menschen, die aktiv Alkohol, Opiate, Kokain oder sedierende Hypnotika missbrauchen, häufig ist.29 Insbesondere gibt es wenig empirische Evidenz für den rationalen Einsatz von Benzodiazepinen in der häufigen klinischen Situation einer Kombination von Angst- und Alkoholkonsumstörungen.30 Es gibt Befürworter auf beiden Seiten dieses Themas; eine extrem sorgfältige Überwachung ist ein möglicher Kompromiss bei Patienten, die alkoholabstinent sind.

Wie Salzman31 betonte, ist „Abhängigkeit“ nicht unbedingt „Sucht“. Die Entwicklung einer Abhängigkeit ist ein vorhersehbares Phänomen, das von der Dosierung, der Dauer der Behandlung und anderen Faktoren des Patienten beeinflusst wird. In den meisten Fällen ist die Abhängigkeit eine normale Folge einer langfristigen pharmakologischen Aktivität an den Rezeptoren. Abhängigkeit bedeutet nicht nur Abhängigkeit, sondern auch nicht-medizinischen Gebrauch, vergnügungssüchtigen Gebrauch und oft Missbrauch mehrerer Substanzen. Die meisten Benzodiazepine machen nicht süchtig, aber ein angemessener Gebrauch kann manchmal zu einer Abhängigkeit führen.

Entzug

Was auch immer der Grund für den Beginn der Einnahme von Benzodiazepinen ist, der Langzeitgebrauch übernimmt viele der Funktionen des körpereigenen GABA-Neurotransmittersystems und hinterlässt einen Zustand der GABA-Unteraktivität, wenn die Benzodiazepine abgesetzt werden, was zu einer Übererregbarkeit des Nervensystems führt.32 Der entscheidende Punkt ist, dass es Zeit braucht, um eine Abhängigkeit zu entwickeln. In einer 1983 durchgeführten Studie mit 180 chronisch ängstlichen Patienten, die 15 bis 40 mg Diazepam pro Tag einnahmen, traten bei nur 3 % der Patienten Entzugssymptome auf, als sie nach 6 Wochen Behandlung abrupt auf Placebo umgestellt wurden. Selbst bei Patienten, die Diazepam 14 bis 22 Wochen lang einnahmen, traten nur bei 18 % Entzugssymptome auf. Bei 43% der Patienten, die Diazepam 8 Monate oder länger einnahmen, traten jedoch Entzugssymptome auf.33 Es ist klar, dass Patienten, die ein Benzodiazepin regelmäßig über viele Monate oder Jahre eingenommen haben, einen sehr schrittweisen Abbau des Medikaments benötigen.

Die Dosierung eines Medikaments beeinflusst ebenfalls den Entzug, allerdings in Kombination mit der Dauer der Behandlung und der Halbwertszeit des betreffenden Benzodiazepins. Die Entzugssymptome sind tendenziell schwerwiegender und treten bei Patienten, die höhere Dosen von Benzodiazepinen mit kürzerer Halbwertszeit einnehmen, rascher auf. Zum Beispiel führten 2 bis 10 mg/Tag Alprazolam über 8 Wochen bei 35% der Patienten zu Entzugssymptomen.34 Kürzere Wirkstoffe erzeugen eine kürzere und intensivere Reaktion, die innerhalb von 24 Stunden nach Absetzen beginnt. Länger wirkende Benzodiazepine zeigen dagegen eine langsamere Entwicklung der Entzugssymptome, die mehrere Tage nach dem Absetzen beginnen und nach etwa 7 Tagen ihren Höhepunkt erreichen.

Die häufigsten Entzugssymptome sind Unruhe, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Muskelverspannungen, Schwäche, Schmerzen, verschwommenes Sehen und Herzrasen (in dieser Reihenfolge). In seltenen Fällen kann es nach langfristiger Einnahme hoher Dosen oder nach abruptem Absetzen eines kurzwirksamen Benzodiazepins zu Krampfanfällen oder Halluzinationen kommen.

Traditionell wird für das Absetzen von Benzodiazepinen empfohlen, die Dosis um nicht mehr als ein Viertel der üblichen Tagesdosis pro Woche zu reduzieren, was zu einer minimalen Auslaufzeit von der vollen Dosis bis zum Absetzen von 4 Wochen führt.35 Andere empfehlen eine noch langsamere Reduktion mit einem schrittweisen Absetzen über 10 Wochen.36

Schlussfolgerung

Benzodiazepine spielen nach wie vor eine wichtige Rolle bei der Behandlung von akuten Angstsymptomen und anderen psychiatrischen und medizinischen Erkrankungen, die mit Angst einhergehen. Benzodiazepine werden nach wie vor häufig eingesetzt, weil sie trotz ihrer Risiken und Nebenwirkungen schnell wirken, bei richtiger Anwendung recht sicher sind und von den Patienten gut vertragen werden. Problematisch sind natürlich die Missbrauchsmöglichkeiten von Benzodiazepinen und die negativen Auswirkungen auf Wachsamkeit, Aufmerksamkeit, Gedächtnis und Kognition. Die Möglichkeit eines leichten kognitiven Rückgangs bei langfristiger Exposition muss weiter untersucht werden.

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