KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

Evolocumab ist ein humanes monoklonalesIgG2, das gegen menschliches Proprotein-Convertase-Subtilisin-Kexin 9 (PCSK9) gerichtet ist.Evolocumab bindet an PCSK9 und hemmt die Bindung von zirkulierendem PCSK9 an den Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Rezeptor (LDLR), wodurch der PCSK9-vermittelte LDLR-Abbau verhindert und die Rückführung von LDLR an die Leberzelloberfläche ermöglicht wird. Durch die Hemmung der Bindung von PCSK9 an den LDLR erhöht Evolocumab die Anzahl der verfügbaren LDLR, um LDL aus dem Blut zu entfernen, wodurch der LDL-C-Spiegel gesenkt wird.

Pharmakodynamik

Nach einmaliger subkutaner Verabreichung von 140 mg oder 420 mg Evolocumab wurde die maximale Unterdrückung des zirkulierenden ungebundenen PCSK9 innerhalb von 4 Stunden erreicht. Die ungebundenen PCSK9-Konzentrationen kehrten zum Ausgangswert zurück, wenn die Evolocumab-Konzentrationen unter die Bestimmungsgrenze fielen.

Pharmakokinetik

Evolocumab weist infolge der Bindung an PCSK9 eine nichtlineare Kinetik auf. Die Verabreichung der 140-mg-Dosis an gesunde Probanden führte zu einer mittleren Cmax (Standardabweichung) von 18,6 (7,3) μg/ml und einer mittleren AUClast (SD) von 188 (98,6) Tages-μg/ml.Die Verabreichung der 420-mg-Dosis an gesunde Probanden führte zu einer mittleren Cmax (SD) von 59,0 (17,2) μg/ml und einer mittleren AUClast (SD) von 924 (346) Tages-μg/ml. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 420 mg wurde die mittlere (SD) systemische Clearance auf 12 (2) mL/h geschätzt. Nach einer subkutanen Verabreichung von 140 mg alle 2 Wochen oder nach einer monatlichen subkutanen Verabreichung von 420 mg (Cmin 11,2) wurde eine etwa 2- bis 3-fache Akkumulation der Serum-Trogkonzentrationen (Cmin 7,21) beobachtet, und die Serum-Trogkonzentrationen näherten sich nach 12 Wochen der Verabreichung dem Steady-State.

Absorption

Nach einer einzigen subkutanen Dosis von 140 mg oder 420 mg Evolocumab, die gesunden Erwachsenen verabreicht wurde, wurden die mittleren Serumspitzenkonzentrationen innerhalb von 3 bis 4 Tagen erreicht, und die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit betrug 72 %.

Verteilung

Nach einer intravenösen Einzeldosis von 420 mg wurde das mittlere (SD) Steady-State-Volumen der Verteilung auf 3,3 (0,5) L geschätzt.

Metabolismus und Elimination

Für REPATHA wurden zwei Eliminationsphasen beobachtet. Bei niedrigen Konzentrationen erfolgt die Eliminierung vorwiegend durch sättigbare Bindung an das Ziel (PCSK9), während bei höheren Konzentrationen die Eliminierung von REPATHA größtenteils über einen nicht sättigbaren proteolytischen Weg erfolgt. Die effektive Halbwertszeit von REPATHA wurde auf 11 bis 17 Tage geschätzt.

Spezifische Populationen

Die Pharmakokinetik von Evolocumab wurde durch Alter, Geschlecht, Rasse oder Kreatinin-Clearance in allen zugelassenen Populationen nicht beeinflusst.

Die Exposition von Evolocumab nahm mit zunehmendem Körpergewicht ab. Diese Unterschiede sind klinisch nicht bedeutsam.

Renale Beeinträchtigung

Da monoklonale Antikörper bekanntermaßen nicht über die Nieren eliminiert werden, ist nicht zu erwarten, dass die Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Evolocumab beeinflusst.

In einer klinischen Studie mit 18 Patienten mit entweder normaler Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 90 ml/min/1.73 m², n = 6), einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 mL/min/1,73 m², n = 6) oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD), die eine Hämodialyse erhält (n = 6), war die Exposition gegenüber Evolocumab nach einer subkutanen Einzeldosis von 140 mg bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD, die eine Hämodialyse erhalten, verringert.Die Verringerung des PCSK9-Spiegels bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder ESRD, die eine Hämodialyse erhalten, war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Leberinsuffizienz

Nach einer subkutanen Einzeldosis von 140 mg Evolocumabin Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz wurde eine um 20-30 % niedrigere mittlere Cmax und eine um 40-50 % niedrigere mittlere AUC im Vergleich zu gesunden Patienten beobachtet; eine Dosisanpassung ist bei diesen Patienten jedoch nicht erforderlich.

Schwangerschaft

Die Auswirkung einer Schwangerschaft auf die Pharmakokinetik von Evolocumab wurde nicht untersucht.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Eine etwa 20%ige Verringerung der Cmax und AUC von Evolocumab wurde bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig mit einem hochintensiven Statin-Regime behandelt wurden. Dieser Unterschied ist klinisch nicht bedeutsam und hat keinen Einfluss auf die Dosierungsempfehlungen.

Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie

In einer 3-monatigen Toxikologiestudie mit 10 und 100 mg/kg einmal alle 2 Wochen Evolocumab in Kombination mit 5 mg/kg einmal täglich Rosuvastatin bei erwachsenen Affen gab es nach 1 bis 2 Monaten Exposition keine Auswirkungen von Evolocumab auf die humorale Immunantwort auf Keyhole-Limpet-Hämocyanin (KLH). Die höchste getestete Dosis entspricht einer Exposition, die 54- bzw. 21-mal höher ist als die beim Menschen empfohlene Dosis von 140 mg alle 2 Wochen bzw. 420 mg einmal monatlich, basierend auf der Plasma-AUC. In ähnlicher Weise gab es keine Auswirkungen von Evolocumab auf die humorale Immunantwort auf KLH (nach 3 bis 4 Monaten Exposition) in einer 6-monatigen Studie an Cynomolgus-Affen bei Dosierungen von bis zu 300 mg/kg Evolocumab einmal wöchentlich, was einer Exposition entspricht, die 744- bzw. 300-mal höher ist als die für den Menschen empfohlene Dosis von 140 mg alle 2 Wochen bzw. 420 mg einmal monatlich, basierend auf der Plasma-AUC.

Klinische Studien

Vorbeugung von kardiovaskulären Ereignissen

Studie 1 (FOURIER, NCT01764633) war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, ereignisgesteuerte Studie an 27,564 (13.784 REPATHA, 13.780 Placebo) erwachsenen Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung undLDL-C ≥ 70 mg/dL und/oder Nicht-HDL-C ≥ 100 mg/dL trotz einer Statintherapie von hoher bis mittlerer Intensität. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 entweder einer subkutanen Injektion von REPATHA (140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg einmal monatlich) oder Placebo zugeteilt. 86 % der Patienten nahmen während der gesamten Studie das 2-wöchentliche Schema ein. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 26 Monate. Insgesamt wurden 99,2 % der Patienten bis zum Ende der Studie oder bis zum Tod weiterbehandelt.

Das Durchschnittsalter (SD) bei Studienbeginn betrug 63 (9) Jahre, wobei 45 % mindestens 65 Jahre alt waren; 25 % waren Frauen. Die Studienpopulation bestand zu 85 % aus Weißen, zu 2 % aus Schwarzen und zu 10 % aus Asiaten; 8 % gaben eine hispanische Ethnizität an. Was frühere Herz-Kreislauf-Erkrankungen anbelangt, so hatten 81 % einen früheren Herzinfarkt, 19 % einen früheren nicht-hämorrhagischen Schlaganfall und 13 % eine symptomatische periphere Arterienerkrankung. Zu den ausgewählten zusätzlichen Ausgangsrisikofaktoren gehörten Bluthochdruck (80 %), Diabetes mellitus (1 % Typ 1; 36 % Typ 2), tägliches Zigarettenrauchen (28 %), Herzinsuffizienz der Klasse I oder II der New York Heart Association (23 %) und eGFR < 60 mL/min pro 1,73 m² (6 %). Die meisten Patienten nahmen bei Studienbeginn ein Statin hoher (69 %) oder mittlerer Intensität (30 %) ein, und 5 % nahmen zusätzlich Tingezetimib ein. Die meisten Patienten nahmen mindestens ein weiteres kardiovaskuläres Medikament ein, darunter Thrombozytenaggregationshemmer (93 %), Betablocker (76 %), Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE)-Hemmer (56 %) oder Angiotensin-Rezeptorblocker (23 %). Bei stabiler lipidsenkender Hintergrundtherapie lag der mittlere LDL-C-Wert bei Studienbeginn bei 92 mg/dL; der Mittelwert (SD) betrug 98 (28) mg/dL.

REPATHA verringerte signifikant das Risiko für den primären zusammengesetzten Endpunkt (Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris oder Koronarrevaskularisation; p < 0.0001) und dem wichtigsten sekundären zusammengesetzten Endpunkt (Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall; p < 0,0001). Die Kaplan-Meier-Schätzungen der kumulativen Inzidenz des primären und des wichtigsten sekundären zusammengesetzten Endpunkts im Zeitverlauf sind in Abbildung 1 und Abbildung 2 dargestellt.

Die Ergebnisse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Wirkung von REPATHA auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung in FOURIER

	Placebo		REPATHA		REPATHA vs. Placebo
	N = 13780 n (%)	Inzidenzrate (pro 100 Patientenjahre)	N = 13784 n (%)	Inzidenzrate (pro 100 Patientenjahre)	Gefährdungsrate (95% CI)
Primärer zusammengesetzter Endpunkt
Zeit bis zum ersten Auftreten eines kardiovaskulären Todes, Myokardinfarkt, Schlaganfall, koronare Revaskularisation, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina	1563 (11.3)	5.2	1344 (9.8)	4.5	0.85 (0.79, 0.92)
Sekundärer zusammengesetzter Endpunkt
Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall	1013 (7,4)	3,4	816 (5,9)	2.7	0,80 (0,73, 0,88)
Andere sekundäre Endpunkte
Zeit bis zum kardiovaskulären Tod	240 (1,7)	0.8	251 (1.8)	0.8	1.05 (0.88, 1.25)
Zeit bis zum Tod durch jegliche Ursachea	426 (3.1)	1.4	444 (3.2)	1.5	1.04 (0.91, 1.19)
Zeit bis zum ersten tödlichen oder nicht-tödlichen Myokardinfarkt	639 (4.6)	2,1	468 (3,4)	1,6	0,73 (0,65, 0,82)
Zeit bis zum ersten tödlichen oder nicht tödlichen Schlaganfall	262 (1.9)	0.9	207 (1.5)	0.7	0.79 (0.66, 0.95)
Zeit bis zur ersten koronaren Revaskularisation	965 (7,0)	3,2	759 (5,5)	2,5	0,78 (0,71, 0.86)
Zeit bis zur ersten Hospitalisierung wegen instabiler Anginab	239 (1,7)	0,8	236 (1,7)	0,8	0.99 (0,82, 1,18)
a Die Zeit bis zum Tod durch irgendeine Ursache ist weder Bestandteil des primären zusammengesetzten Endpunkts noch des sekundären zusammengesetzten Schlüsselendpunkts. b Kein vorspezifizierter Endpunkt; es wurde eine Ad-hoc-Analyse durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse für jede einzelne Komponente des primären Endpunkts angegeben werden.

Abbildung 1: Geschätzte kumulative Inzidenz des primären zusammengesetzten Endpunkts über 3 Jahre in FOURIER

Abbildung 2: Geschätzte kumulative Inzidenz des wichtigsten sekundären zusammengesetzten Endpunkts über 3 Jahre in FOURIER

Der Unterschied zwischen REPATHA und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts von Studienbeginn bis Woche 12 betrug -63% (95% CI: -63%, -62%) und von Studienbeginn bis Woche 72 -57% (95% CI: -58%, -56%). In Woche 48 lag der mediane LDL-C-Wert in derREPATHA-Gruppe bei 26 mg/dL, wobei 47 % der Patienten einen LDL-C-Wert < 25 mg/dL aufwiesen.

Unter Berücksichtigung aller Bewertungen hatten 10401 (76 %) der mit REPATHA behandelten Patienten mindestens einen LDL-C-Wert < 25 mg/dL. Obwohl es sich nicht um einen randomisierten Vergleich handelte, war das Sicherheitsprofil bei den mit REPATHA behandelten Patienten mit einem LDL-C-Wert < 25 mg/dL im Vergleich zu den mit REPATHA behandelten Patienten mit einem höheren LDL-C-Wert (LDL-C ≥ 40 mg/dL) nach der Baseline ähnlich.

In EBBINGHAUS (NCT02207634), einer Teilstudie mit 1974 Patienten, die an der FOURIER-Studie teilnahmen, war REPATHA in ausgewählten Bereichen der kognitiven Funktion, die mit neuropsychologischen Funktionstests über einen medianen Nachbeobachtungszeitraum von 19 Monaten bewertet wurden, nicht schlechter als Placebo.

Primäre Hyperlipidämie (einschließlich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie)

Studie 2 (LAPLACE-2, NCT01763866) war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte 12-wöchige Studie, in der die Patienten zunächst randomisiert einem spezifischen Statinregime für eine 4-wöchige Lipidstabilisierungsphase zugeteilt wurden, gefolgt von einer zufälligen Zuteilung zu subkutanen Injektionen von REPATHA 140 mg alle 2 Wochen, REPATHA 420 mg einmal monatlich oder Placebo für 12 Wochen. Die Studie umfasste 1896 Patienten mit Hyperlipidämie, die REPATHA, Placebo oder Ezetimib als Zusatztherapie zu den täglichen Dosen von Statinen (Atorvastatin, Rosuvastatin oder Simvastatin) erhielten. Ezetimib wurde nur bei denjenigen, die eine Hintergrundtherapie mit Atorvastatin erhielten, als aktive Kontrolle miteinbezogen. Insgesamt betrug das Durchschnittsalter bei Studienbeginn 60 Jahre (Spanne: 20 bis 80 Jahre), 35 % waren ≥ 65 Jahre alt, 46 % Frauen, 94 % Weiße, 4 % Schwarze und 1 % Asiaten; 5 % wiesen eine hispanische oder lateinamerikanische Ethnizität auf. Nach einer 4-wöchigen Hintergrundtherapie mit Statin lag der mittlere Ausgangswert des LDL-C zwischen 77 und 127 mg/dL in den fünf Hintergrundtherapie-Armen.

Der Unterschied zwischen REPATHA und Placebo in Bezug auf die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Wertes vom Ausgangswert bis zur 12. Woche betrug -71 % (95 % KI: -74 %, -67 %; p < 0,0001) bzw. -63 % (95 % KI: -68 %, -57 %; p < 0,0001) für die Dosierungen 140 mg alle 2 Wochen und 420 mg einmal monatlich. Der Unterschied zwischen REPATHA und Ezetimib in Bezug auf die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts vom Ausgangswert bis zur 12. Woche betrug -45 % (95 % KI: -52 %, -39 %; p < 0,0001) bzw. -41 % (95 % KI: -47 %, -35 %; p < 0,0001) für die Dosierungen von 140 mg alle 2 Wochen und 420 mg einmal monatlich. Weitere Ergebnisse sind Tabelle 4 und Abbildung 3 zu entnehmen.

Tabelle 4: Wirkung von REPATHA auf Lipidparameter bei Patienten mit Hyperlipidämie unter einer Statinbehandlung (mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 12 in LAPLACE-2)

Behandlungsgruppe	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Gesamtcholesterin
REPATHA alle 2 Wochen vs. Placebo alle 2 Wochen (Hintergrundstatin: Atorvastatin 10 mg oder 80 mg; Rosuvastatin 5 mg oder 40 mg; Simvastatin 40 mg)
Placebo alle 2 Wochen (n = 281)	8	6	5	4
REPATHA 140 mg alle 2 Wochen†, (n = 555)	-63	-53	-49	-36
Mittlerer Unterschied zu Placebo (95% CI)	-71 (-74, -67)	-59 (-62, -55)	-55 (-58, -52)	-40 (-43, -38)
REPATHA einmal monatlich vs. Placebo einmal monatlich (Hintergrundstatin: Atorvastatin 10 mg oder 80 mg; Rosuvastatin 5 mg oder 40 mg; Simvastatin 40 mg)
Placebo einmal monatlich (n = 277)	4	5	3	2
REPATHA 420 mg einmal monatlich (n = 562)	-59	-50	-46	-34
Mittlere Differenz zu Placebo (95% CI)	-63 (-68, -57)	-54 (-58, -50)	-50 (-53, -47)	-36 (-39, -33)
REPATHA alle 2 Wochen vs. Ezetimib 10 mg täglich (Hintergrundstatin: Atorvastatin 10 mg oder 80 mg)
Ezetimib 10 mg täglich (n = 112)	-17	-16	-14	-12
REPATHA 140 mg alle 2 Wochen’1 (n = 219)	-63	-52	-49	-36
Mittlerer Unterschied zu Ezetimib (95% CI)	-45 (-52, -39)	-36 (-41, -31)	-35 (-40, -31)	-24 (-28, -20)
REPATHA einmal monatlich vs. Ezetimib 10 mg täglich (Hintergrundstatin: Atorvastatin 10 mg oder 80 mg)
Ezetimib 10 mg täglich (n = 109)	-19	-16	-11	-12
REPATHA 420 mg einmal monatlich (n = 220)	-59	-50	-46	-34
Mittlerer Unterschied zu Ezetimib (95% CI)	-41 (-47, -35)	-35 (-40, -29)	-34 (-39, -30)	-22 (-26, -19)
Schätzungen auf der Grundlage eines Mehrfachimputationsmodells, das die Behandlungsadhärenz berücksichtigt. †140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg einmal monatlich ergeben ähnliche Senkungen des LDL-C

Abbildung 3: Wirkung von REPATHA auf den LDL-C-Wert bei Patienten mit Hyperlipidämie in Kombination mit Statinen (mittlere %-Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 12 in LAPLACE-2)

Schätzungen auf der Grundlage eines Mehrfachberechnungsmodells, das die Therapietreue berücksichtigt Fehlerbalken zeigen 95%-Konfidenzintervalle

Studie 3 (DESCARTES,NCT01516879) war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, 52-wöchige Studie, an der 901 Patienten mit Hyperlipidämie teilnahmen, die eine nach dem Protokoll festgelegte lipidsenkende Basistherapie erhielten, d. h. eine cholesterinsenkende Diät entweder allein oder zusätzlich zu Atorvastatin (10 mg oder 80 mg täglich) oder die Kombination von Atorvastatin 80 mg täglich mit Ezetimib. Nach Stabilisierung der Ausgangstherapie wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip der zusätzlichen Gabe von Placebo oder REPATHA 420 mg, das einmal monatlich subkutan verabreicht wurde, zugeteilt. Insgesamt betrug das Durchschnittsalter bei Studienbeginn 56 Jahre (Spanne: 25 bis 75 Jahre), 23 % waren ≥ 65 Jahre, 52 % Frauen, 80 % Weiße, 8 % Schwarze und 6 % Asiaten; 6 % gaben an, spanischer oder lateinamerikanischer Ethnizität zu sein. Nach der Stabilisierung auf die zugewiesene Hintergrundtherapie lag der mittlere Ausgangs-LDL-C-Wert in den vier Hintergrundtherapie-Gruppen zwischen 90 und 117 mg/dL.

Bei diesen Patienten mit Hyperlipidämie unter einer im Protokoll festgelegten Hintergrundtherapie betrug der Unterschied zwischen REPATHA 420 mgeinmal monatlich und Placebo in der mittleren prozentualen Veränderung des LDL-C-Wertes vom Ausgangswert bis zur Woche52 -55% (95% CI: -60%, -50%; p < 0,0001) (Tabelle 5 und Abbildung 4). Weitere Ergebnisse siehe Tabelle 5.

Tabelle 5: Wirkung von REPATHA auf Lipidparameter bei Patienten mit Hyperlipidämie* (mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 52 inDESCARTES)

Behandlungsgruppe	LDL-C	Nicht-HDL-C	Apo B	Gesamtcholesterin
Placebo einmal monatlich (n = 302)	8	8	2	5
REPATHA 420 mg einmal monatlich (n = 599)	-47	-39	-38	-26
Mittlere Differenz zu Placebo (95% CI)	-55 (-60, -50)	-46 (-50, -42)	-40 (-44, -37)	-31 (-34, -28)
Schätzungen auf der Grundlage eines Mehrfachimputationsmodells, das die Therapietreue berücksichtigt *vor der Randomisierung, wurden die Patienten auf einer Hintergrundtherapie stabilisiert, die aus einer cholesterinsenkenden Diät entweder allein oder zusätzlich zu Atorvastatin (10 mg oder 80 mg täglich) oder der Kombination von Atorvastatin 80 mg täglich mit Ezetimib bestand.

Abbildung 4: Wirkung von REPATHA420 mg einmal monatlich auf LDL-C bei Patienten mit Hyperlipidämie in DESCARTES

Schätzungen auf der Grundlage eines multiplen Imputationsmodells, das die Therapietreue berücksichtigt Fehlerbalken zeigen 95%-Konfidenzintervalle

Studie 4 (MENDEL-2, NCT01763827) war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebo- und aktiv-kontrollierte, 12-wöchige Studie, an der 614 Patienten mit Hyperlipidämie teilnahmen, die bei Studienbeginn keine lipidsenkende Therapie einnahmen. Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip alle 2 Wochen eine subkutane Injektion von REPATHA 140 mg, einmal monatlich REPATHA 420 mg oder 12 Wochen lang ein Placebo. Die verblindete Verabreichung von Ezetimib wurde ebenfalls als aktive Kontrolle einbezogen. Insgesamt lag das Durchschnittsalter bei Studienbeginn bei 53 Jahren (Spanne: 20 bis 80 Jahre), 18 % waren ≥ 65 Jahre alt, 66 % waren Frauen, 83 % waren weiß, 7 % schwarz und 9 % asiatisch; 11 % gaben eine hispanische oder lateinamerikanische Ethnizität an. Der mittlere LDL-C-Grenzwert lag bei 143 mg/dL.

Der Unterschied zwischen REPATHA und Placebo in Bezug auf die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Grenzwerts vom Ausgangswert bis zur 12. Woche betrug -55 % (95 % KI: -60 %, -50 %; p < 0,0001) bzw. -57 % (95 % KI: -61 %, -52 %; p <0,0001) für die Dosierungen 140 mg alle 2 Wochen und 420 mg einmal monatlich. Der Unterschied zwischen REPATHA und Ezetimib in Bezug auf die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts vom Ausgangswert bis zur 12. Woche betrug -37 % (95 % KI: -42 %, -32 %; p <0,0001) bzw. -38 % (95 % KI: -42 %, -34 %; p <0,0001) für die Dosierungen 140 mg alle 2 Wochen und 420 mg einmal monatlich. Weitere Ergebnisse sieheTabelle 6.

Tabelle 6: Wirkung von REPATHA auf Lipidparameter bei Patienten mit Hyperlipidämie (mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 12 in MENDEL-2)

Behandlungsgruppe	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Gesamtcholesterin
Placebo alle 2 Wochen (n = 76)	1	0	1	0
Ezetimib 10 mg täglich (n = 77)	-17	-14	-13	-10
REPATHA 140 mg alle 2 Wochen† (n = 153)	-54	-47	-44	-34
Mittlerer Unterschied zu Placebo (95% CI)	-55 (-60, -50)	-47 (-52, -43)	-45 (-50, -41)	-34 (-37, -30)
Mittlerer Unterschied zu Ezetimib (95% CI)	-37 (-42, -32)	-33 (-37, -29)	-32 (-36, -27)	-23 (-27, -20)
Placebo einmal monatlich (n = 78)	1	2	2	0
Ezetimib 10 mg täglich (n = 77)	-18	-16	-13	-12
REPATHA 420 mg einmal monatlich (n = 153)	-56	-49	-46	-35
Mittlerer Unterschied zu Placebo (95% CI)	-57 (-61, -52)	-51 (-54, -47)	-48 (-52, -44)	-35 (-38, -32)
Mittlerer Unterschied zu Ezetimib (95% CI)	-38 (-42, -34)	-32 (-36, -29)	-33 (-36, -29)	-23 (-26, -20)
Schätzungen auf der Grundlage eines multiplen Imputationsmodells, das die Therapietreue berücksichtigt †140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg einmal monatlich ergibt eine ähnliche Senkung des LDL-C

Studie 5 (RUTHERFORD-2,NCT01763918) war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, 12-wöchige Studie an 329 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH), die Statine mit oder ohne andere lipidsenkende Therapien erhielten. Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip subkutane Injektionen von REPATHA 140 mg alle zwei Wochen, 420 mg einmal monatlich oder Placebo. HeFH wurde anhand der Simon-Broome-Kriterien (1991) diagnostiziert. In Studie 5 hatten 38 % der Patienten eine klinische atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung. Das Durchschnittsalter bei Studienbeginn betrug 51 Jahre (Spanne: 19 bis 79 Jahre), 15 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre alt, 42 % waren Frauen, 90 % waren weiß, 5 % waren Asiaten und 1 % waren Schwarze. Der durchschnittliche LDL-C-Wert lag bei Studienbeginn bei 156 mg/dL, wobei 76 % der Patienten eine hochintensive Statintherapie erhielten.

Die Unterschiede zwischen REPATHA und Placebo in Bezug auf die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Wertes von Studienbeginn bis Woche 12 betrugen -61 % (95 % CI: -67 %, -55 %; p < 0.0001) und -60 % (95 % KI: -68 %, -52 %; p < 0,0001) für die Dosierung von 140 mg alle 2 Wochen bzw. 420 mg einmal monatlich. Weitere Ergebnisse sind Tabelle 7 und Abbildung 5 zu entnehmen.

Tabelle 7: Wirkung von REPATHA auf Lipidparameter bei Patienten mit HeFH (mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 12 in RUTHERFORD-2)

Behandlungsgruppe	LDL-C	Nicht-HDL-C	Apo B	Gesamtcholesterin
Placebo alle 2 Wochen (n = 54)	-1	-1	-1	-2
REPATHA 140 mg alle 2 Wochen† (n = 110)	-62	-56	-49	-42
Mittlere Differenz zu Placebo (95% CI)	-61 (-67, -55)	-54 (-60, -49)	-49 (-54, -43)	-40 (-45, -36)
Placebo einmal monatlich (n = 55)	4	4	4	2
REPATHA 420 mg einmal monatlich (n = 110)	-56	-49	-44	-37
Mittlere Differenz zu Placebo (95% CI)	-60 (-68, -52)	-53 (-60, -46)	-48 (-55, -41)	-39 (-45, -33)
Schätzungen auf der Grundlage eines Modells mit multipler Regression, das die Therapietreue berücksichtigt †140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg einmal monatlich ergeben ähnliche Senkungen des LDL-C

Abbildung 5: Wirkung von REPATHA auf den LDL-C-Wert bei Patienten mit HeFH (mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 12 inRUTHERFORD-2)

N = Anzahl der Patienten, die in der vollständigen Analyse randomisiert und dosiert wurden Schätzungen auf der Grundlage eines Mehrfachimputationsmodells, das die Therapietreue berücksichtigt Fehlerbalken zeigen 95%-Konfidenzintervalle

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH)

Studie 6 (TESLA, NCT01588496) war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, 12-wöchige Studie mit 49 Patienten (ohne Lipidapherese-Therapie) mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH). In dieser Studie erhielten 33 Patienten einmal monatlich eine subkutane Injektion von 420 mg REPATHA und 16 Patienten erhielten Placebo als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Therapien (z. B. Statine, Ezetimib). Das Durchschnittsalter bei Studienbeginn betrug 31 Jahre, 49 % der Patienten waren Frauen, 90 % waren weiß, 4 % waren Asiaten und 6 % andere. An der Studie nahmen 10 Jugendliche (im Alter von 13 bis 17 Jahren) teil, von denen 7 REPATHA erhielten. Der thematische LDL-C-Wert lag bei Studienbeginn bei 349 mg/dL, alle Patienten erhielten Statine (Atorvastatin oder Rosuvastatin) und 92 % Ezetimib. Die Diagnose HoFH wurde durch eine genetische Bestätigung oder eine klinische Diagnose gestellt, die auf einer unbehandeltenLDL-C-Konzentration > 500 mg/dL in der Anamnese basierte und entweder ein Xanthom vor dem 10. Lebensjahr oder Anzeichen von HeFH bei beiden Elternteilen aufwies.

Der Unterschied zwischen REPATHA und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung des LDL-C-Wertes von Studienbeginn bis Woche 12 betrug -31% (95% CI: -44%, -18%;p < 0,0001). Weitere Ergebnisse siehe Tabelle 8.

Patienten, von denen bekannt ist, dass sie zwei LDL-Rezeptor-negative Allele haben (wenig bis keine Restfunktion), sprachen nicht auf REPATHA an.

Tabelle 8: Wirkung von REPATHA auf Lipidparameter bei Patienten mit HoFH (mittlere %-Änderung vom Ausgangswert bis Woche 12 in TESLA)

Behandlungsgruppe	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Gesamtcholesterin
Placebo einmal monatlich (n = 16)	9	8	4	8
REPATHA 420 mg einmal monatlich (n = 33)	-22	-20	-17	-17
Mittlerer Unterschied zu Placebo (95% CI)	-31 (-44, -18)	-28 (-41, -16)	-21 (-33, -9)	-25 (-36, -14)
Schätzungen auf der Grundlage eines multiplen Berechnungsmodells, das die Therapietreue berücksichtigt