1. Was ist Artemisinin und wie wird es zur Behandlung von Malaria eingesetzt?

Das aus der Pflanze Artemisia annua oder süßem Wermut isolierte Artemisinin und seine Derivate sind wirksame Arzneimittel, die für ihre Fähigkeit bekannt sind, die Zahl der Plasmodium-Parasiten im Blut von Malariapatienten schnell zu reduzieren.

Artemisinin-basierte Kombinationstherapien (ACTs) werden von der WHO als Erst- und Zweitlinienbehandlung für unkomplizierte P. falciparum Malaria sowie für chloroquinresistente P. vivax Malaria empfohlen. ACTs kombinieren ein Artemisinin-Derivat1 mit einem Partnerwirkstoff. Die Aufgabe des Artemisinin-Derivats besteht darin, die Anzahl der Parasiten während der ersten drei Tage der Behandlung zu reduzieren (Reduzierung der Parasitenbiomasse), während die Aufgabe des Partnerarzneimittels darin besteht, die verbleibenden Parasiten zu eliminieren (Heilung).

Die WHO empfiehlt derzeit fünf verschiedene ACTs.2 In Gebieten, in denen andere ACTs versagen, kann der Einsatz von Artesunat-Pyronaridin, einem neuen ACT, das von der Europäischen Arzneimittelagentur ein positives wissenschaftliches Gutachten erhalten hat, in Betracht gezogen werden.3 Zwei injizierbare Behandlungen, Artesunat oder Artemether, werden für die Behandlung schwerer Malaria empfohlen und sollten von einem ACT gefolgt werden, wenn der Patient eine orale Therapie vertragen kann.

Der verbesserte Zugang zu ACTs in Malaria-endemischen Ländern war ein wesentlicher Faktor für den bemerkenswerten Erfolg bei der Reduzierung der weltweiten Malariabelastung in den letzten 15 Jahren. Im Zeitraum 2010-2017 wurden von den Ländern schätzungsweise 2,74 Milliarden ACT-Behandlungskurse beschafft. Schätzungsweise 62 % dieser Beschaffungen wurden Berichten zufolge für den öffentlichen Sektor getätigt.

Was ist die Definition von „Artemisinin-Resistenz“?

Artemisinin-Resistenz bezieht sich in der Regel auf eine Verzögerung bei der Beseitigung von Malariaparasiten aus dem Blutkreislauf nach der Behandlung mit einem ACT. Infolgedessen ist das Artemisininpräparat bei Patienten, die mit artemisininresistenten Malariastämmen infiziert sind, weniger wirksam bei der Beseitigung aller Parasiten innerhalb von drei Tagen.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass die von den Parasiten entwickelten Resistenzmechanismen gegen Artemisinin-Verbindungen nur ein Stadium des Malaria-Parasitenzyklus beim Menschen betreffen: das Ringstadium. Es ist daher angemessener, die verzögerte Clearance als „partielle Resistenz“ zu bezeichnen, um diese zeitlich begrenzte und zyklusspezifische Eigenschaft hervorzuheben. Es ist nicht bekannt, ob sich die partielle Artemisinin-Resistenz auch auf andere Stadien der Parasiten ausdehnen und sich zu einer vollständigen Resistenz entwickeln könnte.

Derzeit werden fast alle Patienten, die mit einer ACT behandelt werden, vollständig geheilt, selbst wenn sie mit artemisininresistenten Parasiten infiziert sind, vorausgesetzt, das Partnerpräparat ist in dem betreffenden geografischen Gebiet hochwirksam. Liegt keine Resistenz gegen das Partnerpräparat vor, führt eine partielle Artemisinin-Resistenz nur selten zu einem Therapieversagen. Außerdem gibt es keine Belege dafür, dass die Artemisinin-Teilresistenz allein zu einem Anstieg der Malariamorbidität und -sterblichkeit in den GMS geführt hat. Dennoch steigt der Anteil der Behandlungsversager, wenn sowohl eine Resistenz gegen Artemisinin als auch gegen die ACT-Partnermedikamente vorliegt, im Vergleich zu einer Resistenz gegen das Partnermedikament allein.

Wie steht es um die partielle Artemisinin-Resistenz in der Welt?

Die partielle Artemisinin-Resistenz ist wahrscheinlich vor 2001 und vor dem flächendeckenden Einsatz von ACTs in den GMS entstanden. Bis heute wurde sie in 5 Ländern der GMS bestätigt: Kambodscha, Demokratische Volksrepublik Laos, Myanmar, Thailand und Vietnam.

Ende 2013 identifizierten Forscher einen neuen molekularen Marker: Mutationen in der Kelch 13 (K13)-Propeller-Domäne wurden mit einer verzögerten Parasitenbeseitigung in vitro und in vivo in Verbindung gebracht. Der molekulare Marker ermöglicht eine genauere Kartierung und Überwachung der geografischen Verteilung der Resistenz.

Parasiten, die Mutationen in der K13-Propeller-Domäne tragen, wurden aus allen fünf oben genannten GMS-Ländern sowie aus Guyana gemeldet, wo derzeit Studien laufen, um die Auswirkungen dieser Mutation auf die verzögerte Clearance und die Wirksamkeit von ACT sowie ihre mögliche Verbreitung innerhalb und außerhalb Südamerikas zu untersuchen.

Molekulare Studien haben gezeigt, dass eine partielle Artemisinin-Resistenz unabhängig voneinander an mehreren Orten in der GMS aufgetreten ist und sich innerhalb der Subregion verbreitet hat. Die in Südamerika identifizierte K13-Mutation ist ebenfalls unabhängig entstanden. Darüber hinaus haben jüngste In-vitro- und Molekularstudien das Auftreten einer partiellen Artemisinin-Resistenz in Ruanda gezeigt; wichtig ist, dass die arzneimittelresistenten Parasiten unabhängig voneinander entstanden sind und sich nicht von Südostasien nach Afrika ausgebreitet haben. Die partielle Artemisinin-Resistenz ist auf mehrere Faktoren zurückzuführen: schlechte Behandlungspraktiken, unzureichende Einhaltung der vorgeschriebenen Malariaregime durch die Patienten und die breite Verfügbarkeit oraler Artemisinin-Monotherapien und minderwertiger Formen des Medikaments.

Wie sieht es mit den ACT-Versagern in der Welt aus?

Eine Artemisinin-Resistenz allein führt selten zu einem Behandlungsversagen. Allerdings kann eine Resistenz der Malariaparasiten gegen ACT-Partnermedikamente zu einem Behandlungsversagen führen (unabhängig vom Vorliegen einer Artemisinin-Teilresistenz). Infolgedessen versagen mehrere ACTs im Großraum Mekong, einem Gebiet, in dem sowohl eine Artemisinin- als auch eine ACT-Partnerresistenz festgestellt worden ist.

Die geografische Ausdehnung des Problems könnte sich schnell ausweiten und erhebliche Folgen für die öffentliche Gesundheit haben: Die Ausbreitung oder das unabhängige Auftreten von Partnerresistenzen oder Multiresistenzen weltweit könnte eine Bedrohung für die öffentliche Gesundheit darstellen, da derzeit keine alternativen Malariamedikamente verfügbar sind, die ebenso wirksam und verträglich sind wie ACTs.

Die Wirksamkeit der von der WHO empfohlenen ACTs wird durch therapeutische Wirksamkeitsstudien (TES) bewertet. Solche Studien, die in regelmäßigen Abständen an denselben Standorten durchgeführt werden, ermöglichen die frühzeitige Erkennung eines Nachlassens der Wirksamkeit des Medikaments und liefern so Anhaltspunkte für die Ausrichtung der nationalen Malariabehandlungspolitik.

Wie unterstützt die WHO die Länder bei der Bekämpfung von Multiresistenzen, einschließlich partieller Artemisinin-Resistenzen und Resistenzen gegen ACT-Partnermedikamente?

Die WHO arbeitet mit nationalen Malariaprogrammen, Forschungseinrichtungen und anderen Partnern – innerhalb und außerhalb der GMS – zusammen, um das Vorhandensein von partiellen Artemisinin-Resistenzen und Resistenzen gegen ACT-Partnermedikamente zu kartieren; letztere sind angesichts der Folgen in Form von ACT-Behandlungsfehlern ebenso wichtig.

TES bleiben das wichtigste Instrument zur Überwachung der Wirksamkeit der national empfohlenen Malariabehandlungen in allen Ländern. Molekulare Marker sind von Vorteil, um Frühwarnsignale zu geben oder um zu untersuchen, ob das Scheitern der ACT-Behandlung auf eine Resistenz zurückzuführen ist. Um die Reaktion auf Multiresistenz in der GMS zu verbessern, sammeln und analysieren die Länder mit Unterstützung der WHO und ihrer Partner kontinuierlich Qualitätsdaten an Sentinel-Standorten in der gesamten Subregion.

Die Verringerung der Malaria-Prävalenz in der GMS – mit dem Endziel der Eliminierung – wird das Risiko der Ausbreitung multiresistenter Parasiten außerhalb der GMS mindern. In Zusammenarbeit mit nationalen Malariaprogrammen und Partnern war die WHO federführend bei der Entwicklung der Strategie zur Eliminierung von Malaria in der Greater Mekong Subregion (2015-2030). Die Strategie ruft zu sofortigem Handeln auf und fordert die Eliminierung aller Arten menschlicher Malaria in der gesamten GMS bis 2030, wobei die Maßnahmen vorrangig auf Gebiete ausgerichtet sind, in denen multiresistente Malariaparasiten identifiziert wurden.

• Strategie zur Eliminierung von Malaria in der Greater Mekong Subregion (2015-2030)

Mit fachlicher Unterstützung der WHO haben alle GMS-Länder nationale Malaria-Eliminierungspläne entwickelt. Während die Länder diese Pläne umsetzen, leistet die WHO über ihre fünf GMS-Länderbüros, die Regionalbüros in Neu-Delhi und Manila sowie den Hauptsitz der Organisation in Genf fortlaufend fachliche Unterstützung.

2017 startete die WHO das Mekong-Malaria-Eliminierungsprogramm (MME). Das MME-Subregionsteam in Phnom Penh (Kambodscha) unterstützt die Strategie zur Eliminierung von Malaria in der GMS, indem es die Koordination und den Dialog zwischen den Partnern erleichtert, mit externen Akteuren kommuniziert und grenzüberschreitende Initiativen koordiniert.

Dringende Maßnahmen jetzt werden langfristig zu erheblichen Einsparungen führen und die Nachhaltigkeit und die Auswirkungen von Malariamaßnahmen auf die öffentliche Gesundheit weltweit verbessern.

Wer finanziert diese Bemühungen?

Der Kampf gegen die Malaria in der GMS wird durch großzügige Beiträge einer Reihe von Gebern unterstützt, darunter das australische Außen- und Handelsministerium, die Bill & Melinda Gates Foundation, der Globale Fonds zur Bekämpfung von AIDS, Tuberkulose und Malaria (Globaler Fonds), das britische Ministerium für internationale Entwicklung und die US Agency for International Development.

Als Reaktion auf das Auftreten einer teilweisen Artemisinin-Resistenz in der GMS startete der Globale Fonds 2013 die Regionale Artemisinin-Resistenz-Initiative (RAI). Die im Rahmen dieser Initiative bereitgestellten Mittel ermöglichten den Ländern den Kauf und die Verteilung von Hilfsgütern wie langanhaltende insektizide Netze (LLINs), diagnostische Schnelltests und qualitätsgesicherte Arzneimittel. Im Jahr 2017 kündigte der Globale Fonds eine Ausweitung der RAI (RAI2E) an und sagte für den Zeitraum 2018 bis 2020 zusätzliche 242 Millionen US-Dollar zu. Die WHO arbeitet mit den GMS-Ländern und dem Globalen Fonds zusammen, um die Verwendung dieser Mittel in der Subregion zu optimieren.

Was muss noch getan werden, um dieser Bedrohung zu begegnen?

Die Ausweitung von Präventions- und Kontrollmaßnahmen und die Umsetzung aller WHO-Empfehlungen erfordern beträchtliche finanzielle Ressourcen, langfristiges politisches Engagement und eine starke grenzüberschreitende Zusammenarbeit. Endemie-Länder außerhalb des GMS – und insbesondere in der afrikanischen Region der WHO, wo Malaria im Jahr 2017 schätzungsweise 404 500 Menschenleben forderte – müssen ebenfalls zusätzliche Ressourcen aufbringen, um das Auftreten und die Ausbreitung einer partiellen Resistenz gegen Artemisinin und Partner-Medikamente zu verhindern.

Eine der dringendsten Herausforderungen besteht darin, die Regulierung des Arzneimittelmarktes zu stärken und orale Artemisinin-basierte Monotherapien und minderwertige Arzneimittel ein für alle Mal von den Märkten in der ganzen Welt zu entfernen.

Dieses Q&A wurde ursprünglich im April 2013 herausgegeben und zuletzt im Mai 2019 aktualisiert.

Hinweise

1. Zu den Artemisinin-Derivaten gehören Artesunat, Artemether und Dihydroartemisinin.
2. Artesunat-Amodiaquin; Artesunat-Mefloquin; Artesunat+Sulfadoxin-Pyrimethamin; Artemether-Lumefantrin; Dihydroartemisinin-Piperaquin.
3. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) bewertet im Rahmen eines Regelungsverfahrens nach Artikel 58 die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln, die ausschließlich zur Verwendung außerhalb der Europäischen Union bestimmt sind.