Introdução

Tratamento para o carcinoma diferenciado da tiróide (DTC) é baseado em uma tríade que consiste na tireoidectomia total, ablação dos restos da tiróide com 131I, e tratamento com doses elevadas de tiroxina. Esta última estratégia é o que normalmente é conhecido como “tratamento supressivo” (ST), e foi proposto como um tratamento útil há mais de 75 anos1 quando se demonstrou que a administração de extratos da tireóide melhorava o curso das metástases do DTC. O TSH é o principal fator no crescimento e diferenciação das células da tireóide. O efeito trófico é mantido no DTC, e a inibição com altas doses de tiroxina, portanto, ajuda a prevenir a extensão das células cancerosas residuais não mortas após cirurgia e ablação.

No entanto, este postulado foi recentemente questionado após o papel predominante do TSH como elemento de proliferação celular, particularmente em células neoplásicas.2,3 Por outro lado, novas questões surgiram sobre o tratamento ideal para DTC como resultado dos avanços feitos na última década em nosso entendimento das bases moleculares que governam a tumorigenese. Uma dessas questões refere-se ao ST e à possibilidade de que esse tratamento, além dos seus efeitos colaterais conhecidos, possa induzir a proliferação do próprio DTC ou de segundos tumores. O objetivo deste estudo foi rever o estado atual da ST com base nestes achados.

Uma base científica fraca

Desde sua implementação progressiva, a ST tem sido amplamente aceita e faz parte de todos os protocolos de tratamento para DTC. As evidências científicas para sua eficácia são, entretanto, limitadas e não há muitos estudos que apóiem seu uso clínico.

Em 2002, McGriff et al.4 publicaram a primeira e única meta-análise até o momento sobre o assunto. Esses autores analisaram apenas os 10 artigos que consideraram adequados para o estudo, que de outra forma não estavam livres de limitações metodológicas significativas. Assim, três deles eram do mesmo grupo de pesquisa, para que os pacientes pudessem ser incluídos várias vezes.5-7 O mesmo foi aplicado a dois outros estudos.8,9 Por outro lado, o artigo de Young et al.9 analisou apenas os carcinomas foliculares (FTC) e o de Sanders e Rossi7 incluiu apenas os carcinomas ocultos, ou seja, aqueles diagnosticados na fase metastática. Além disso, a série relatada incluiu casos bastante antigos de DTC. Por exemplo, o estudo de Wanebo et al.10 terminou em 1976, o estudo de Cady et al.5 incluiu indivíduos tratados para DTC entre 1931 e 1970, o estudo de Sanders e Rossi7 analisou um grupo de pacientes monitorados entre 1940 e 1990 e a série altamente referenciada de Mazzaferri e Jhiang8 relatou casos de 1950 a 1993. É óbvio que os procedimentos diagnósticos e terapêuticos realizados nesses pacientes não podem ser extrapolados para os tempos atuais. Finalmente, o número de casos nas diferentes séries também foi pequeno. Sanders e Rossi7 relataram 92 pacientes e o estudo de Pujol et al. 11, um dos mais citados para mostrar a eficácia da ST, foi baseado em 121 sujeitos. Entretanto, com base nas características de todos esses estudos, a meta-análise de McGriff et al.4 concluíram que o tratamento com altas doses de tiroxina foi eficaz, mas de pouca importância no que diz respeito à melhoria da sobrevida dos pacientes com DTC.

Alguns dos estudos incluídos na meta-análise consideraram a ST eficaz em determinadas circunstâncias. Cooper et al.12 sugeriram que a inibição da TSH só deveria ser utilizada em pacientes classificados como de alto risco. A seleção dos pacientes e o reconhecimento de que o uso difundido da TSH deve ser reconsiderado ganhou força após a revisão de McGriff et al. Assim, um estudo de 2006 de Jonklaas et al.13 estratificou a eficácia desta abordagem terapêutica. Os autores constataram que, no estágio I, a sobrevivência não estava relacionada com a extensão da supressão da TSH. No estágio II, foi observada uma relação direta em níveis de TSH superiores a 3mU/L. Nos estágios III e IV, foi encontrada uma clara correlação entre ST e sobrevida. Além disso, Hovens et al.14 mais recentemente definiram um valor de TSH de aproximadamente 2mU/L como o ponto de corte para melhor discriminar o risco de recidiva da doença. Tudo isso levou à proposta de um algoritmo ST mais racional e adaptado às características de cada paciente individual.15 Esta nova abordagem começou a ser vista em algumas diretrizes e recomendações práticas.16,17

O único estudo prospectivo e randomizado realizado até hoje que avalia a eficácia do ST foi publicado recentemente. Sugitani e Fujimoto18 randomizaram mais de 400 pacientes submetidos à cirurgia para DTC em dois grupos. O primeiro grupo foi tratado com tiroxina para alcançar a supressão da TSH, enquanto os pacientes do segundo grupo foram tratados para manter a TSH dentro da faixa de normalidade. Após um acompanhamento médio de sete anos, os autores não encontraram diferença significativa entre os dois grupos em relação ao tempo livre da doença, recidiva, tempo de recidiva, metástases distantes, mortalidade geral ou mortalidade específica.

Uma estratégia não desprovida de risco

À fraca evidência científica relativa à real eficácia da TSH, deve-se acrescentar que ela não é desprovida de efeitos colaterais. Há vários relatórios que analisam este aspecto, incluindo a excelente revisão da Reverter e Colomé19 recentemente publicada nesta revista. Os efeitos nocivos mais significativos da TS são aqueles derivados do hipertireoidismo subclínico cronicamente induzido em pacientes, o que muitas vezes leva a um hipertireoidismo clínico verdadeiro e sintomático.

Hormônios tireoidianos e câncer

A existência de uma relação direta entre os hormônios tireoidianos (THs) e o câncer foi sugerida há mais de um século.20 Diferentes estudos encontraram uma associação significativa entre os níveis hormonais e a ocorrência de várias neoplasias, incluindo rim, pâncreas, ovário e tumores mamários.21 Em 1984, Brinton et al.22 relataram que o risco de câncer de mama aumentou mais de 10 vezes quando a terapia de reposição com THs foi iniciada em mulheres hipotireoidianas. Um estudo epidemiológico em larga escala realizado na Noruega com mais de 29.000 pessoas monitoradas por nove anos mostrou que níveis de TSH inferiores a 0,5 mU/L estavam associados com aumento da ocorrência de câncer (razão de risco, 1,34; intervalo de confiança, 1,06-1,69).23 Tumores malignos de pulmão e próstata eram mais comuns. Em contraste, os níveis consistentes com o hipotiroidismo não aumentaram a chance de ocorrência do tumor.23 A este respeito, estudos recentes sugerem que o hipotiroidismo pode melhorar a eficácia dos tratamentos anticancerígenos.21 Especificamente, foi relatado um aumento do tempo livre de progressão em pacientes com câncer renal que experimentaram hipotiroidismo após a administração de sunitinibe e sorafenibe.24,25 Isto levou a postular que os THs desempenham algum papel tanto na proliferação quanto na angiogênese do tumor. Entretanto, a base fisiopatológica de tais efeitos pode não ser estabelecida durante anos.

Um novo paradigma na ação do hormônio tiroidiano

Integrins são um grupo de heterodímeros de membrana integral capazes de interagir com várias proteínas extracelulares, fatores de crescimento e certos hormônios para gerar respostas intracelulares. Mais de 20 integrinas diferentes, resultantes da combinação de vários subtipos das duas subunidades (alfa e beta) que as formam, foram relatadas até hoje. Em 2005, Bergh et al.26 relataram que a integrina conhecida como αVβ3 tem um site específico que atua como um receptor HT. Isto alterou o conceito tradicional de que os HTs, e especificamente a triiodotironina (T3), só agem através de receptores nucleares (TRs). Por outro lado, vários estudos já haviam demonstrado que algumas ações de TH não eram mediadas por TRs. Assim, os efeitos devidos à interação com receptores tradicionais foram chamados de “ações genômicas”, e todos os outros efeitos, “ações não-genômicas “27. Estudos posteriores ao Bergh et al.26 confirmaram a hipótese de que ações não-genômicas eram devidas à interação da TH com seu receptor de superfície em integrina αVβ3.28 Deve-se notar que esta integrina tem um locus específico para T3 e outro diferente para tetraiodotironina (T4).

Integrina αVβ3 é expressa em células musculares endoteliais e lisas, mas mostra uma expressão particularmente forte na membrana celular de um grande número de tumores, incluindo tumores de mama, próstata e fígado. O estudo de Bergh et al.26 sugeriu que a ativação da integrina pela THs foi responsável pela ação promotora da angiogênese da THs, e que o complexo T4-αVβ3 atuou ativando a via de sinalização dependente da proteína quinase ativada pela mitogênese (ou via MAPK). Outros estudos têm apoiado esta hipótese, e a relação entre câncer e THs, suspeitada pela primeira vez há mais de um século, é atualmente devido à ativação do receptor αVβ3.29,30 Além disso, foi recentemente estabelecido que o T4 desempenha um papel crucial neste fenómeno.

Impacto no cancro da tiróide

Como se viu anteriormente, os THs podem, por um lado, desempenhar um papel estimulante na progressão do cancro, mas também há evidências que sugerem que o mecanismo fisiopatológico é a activação da via de sinalização do MAPK, uma via-chave na diferenciação e proliferação celular que se tem mostrado determinante no desenvolvimento do carcinoma papilífero da tiróide (PTC).31 Todos estes dados levaram a que o impacto da ST no esquema de tratamento para DTC fosse considerado e sugeriram um potencial efeito adverso novo e desconhecido da ST: a possibilidade da ST estar relacionada com a evolução da DTC ou com a ocorrência de um segundo tumor. Poucos dados experimentais estão disponíveis a este respeito.

Hoffmann et al.32 mostraram em 2005 que o tecido normal da tireóide expressa αVβ3 e que várias linhas celulares DTC mostram padrões variáveis de expressão da integrina. Além disso, Illario et al.33 mostraram que o complexo T4-αVβ3 também ativa o caminho de sinalização MAPK nas células da tireóide. Mais recentemente, Yalcin et al.34 relataram que, em um modelo experimental de carcinoma folicular, o bloqueio T4-αVβ3 resultou em diminuições tanto na capacidade angiogênica quanto na massa tumoral. Em um artigo interessante, Lin et al.35 descobriram que a ativação de T4-αVβ3, em níveis fisiológicos de T4, causou um estímulo proliferativo e uma diminuição da capacidade apoptótica em culturas de células PTC e FTC. Em suas conclusões, os autores postularam que em alguns pacientes a ST pode ter uma ação estimulante no crescimento de tumores residuais, mesmo na ausência de TSH.

Tratamento supressor de TSH e segundos tumores

Patientes com DTC estão em maior risco do que a população geral de desenvolver um segundo tumor primário (SPT). Estudos relatados nas últimas décadas, incluindo três grandes estudos epidemiológicos36-38 e uma meta-análise,39 confirmam um risco de SPT 5-31% maior do que o esperado. Uma das razões dadas para esse aumento é o efeito cancerígeno da terapia de ablação por 131I.40 De Vathaire et al.41 relataram que o aumento na ocorrência de câncer de cólon estava relacionado com a dose total de 131I administrada. Mais recentemente, Fallahi et al.42 estimaram que uma dose total cumulativa maior que 40GBq (1,08 Ci) foi associada a um aumento significativo nos TSC. Ronckers et al.37 conduziram um estudo baseado na coorte de pacientes do programa US Surveillance, Epidemiology, and End-results (SEER). Os autores analisaram a incidência de um subgrupo de tumores em tecidos com maior exposição ao radioisótopo. Estes incluem tumores nas glândulas salivares, estômago, intestino delgado e bexiga urinária, bem como nas leucemias. O risco de experimentar alguns desses tumores foi duas vezes maior em pacientes com DTC que receberam 131I em comparação àqueles sem terapia de ablação.

Porém, outros autores não encontraram associação entre SPT e 131I tratamento. Bhattacharyya e Chien43 compararam dois grupos de pacientes com DTC, dependendo de terem recebido ou não tratamento isotópico e constataram que a STP ocorreu em 6,7% e 4,8% dos pacientes não tratados e tratados, respectivamente. Da mesma forma, Berthe et al.44 e Verkooijen et al.45 não encontraram influência do tipo de tratamento utilizado. Este fato, combinado com a evidência de que a relação inversa também é significativa37,38,46 (pacientes com neoplasias extratireóides que posteriormente desenvolvem DTC), levou a outras hipóteses serem consideradas. Assim, tem sido sugerido que um paciente pode ter fatores de risco comuns para a ocorrência de diferentes tumores, tais como algumas condições ambientais ou uma predisposição genética.45,47

Nenhum estudo publicado avaliou o potencial papel da TS no risco de TSC. Embora isto seja totalmente especulativo, é interessante notar que na maioria das séries, os TSCs mais comuns são os tumores de mama, rim e próstata, que são os mais comumente envolvidos na associação entre THs e câncer.

TSH um carcinoma diferenciado da tireóide

O papel dos THs e TSH no DTC parece ser ainda mais complexo. Embora, como já observado, o estudo epidemiológico norueguês de Hellevik et al.23 relacione níveis de TSH inferiores a 0,5mU/L a um alto risco de vários tumores, há algumas evidências de que o oposto ocorre no DTC, ou seja, parece existir uma relação direta entre os valores de TSH e o risco de câncer de tireóide. Boelaert et al.48 relataram em 2006 que os níveis séricos de TSH eram um preditor independente de malignidade. Outros estudos mostraram posteriormente que os níveis de TSH pré-cirúrgicos são um marcador de risco para DTC na doença nodular da tireóide (TND).49,50 Jin et al.51 descobriram que, em pacientes com TND, níveis de TSH inferiores a 0,9 mU/L estavam associados a 10% de chance de experimentar DTC, mas que o risco aumentou para 65% com níveis de TSH superiores a 5,5 mU/L. Além disso, a elevação da TSH também está relacionada à DTC que é diagnosticada em estágios mais avançados ou é mais agressiva.49,52 Nosso grupo relatou recentemente um risco de 12% de malignidade em pacientes com TND e hipertireoidismo subclínico, que aumentou para 20,5% quando a TSH estava dentro dos limites normais e para 42% em pacientes com hipotireoidismo subclínico.53 Os níveis de TSH, por sua vez, foram correlacionados ao tamanho do tumor, de modo que os níveis médios foram 1,36±1,62mU/L em TND sem DTC, 1,71±1,52mU/L em pacientes com diagnóstico final de DTC menor que 1cm de tamanho (microcarcinoma), e 2,42±2,5mU/L em casos com DTCs maiores.

Conclusões

ST geralmente faz parte do esquema de tratamento para DTC. A possibilidade de que o hipertireoidismo subclínico associado ao ST possa causar efeitos colaterais, particularmente a nível cardiovascular e ósseo, tem sido considerada há algum tempo. Mais recentemente, foi estabelecido que os efeitos proliferativos e angiogénicos derivados dos TH são devidos à interacção hormonal com a integrina αVβ3. A influência deste efeito sobre a ST tanto no curso da TCD como na ocorrência de segundos tumores é atualmente desconhecida. Por outro lado, níveis baixos de TSH correlacionam-se com um aumento do risco de tumores extraterianos, mas parecem diminuir o risco de DTC em TND.

DTC tem sido tradicionalmente considerado como um grupo de tumores dependentes de TSH, e a inibição de TSH por ST foi, portanto, considerada como uma medida eficaz. Contudo, nem a possibilidade do DTC ser dependente de TH nem o efeito directo dos TH no curso do tumor foram alguma vez considerados. No futuro, será necessário identificar quais os tumores que estão mais próximos da dependência do TSH e quais os que têm uma dependência predominante do TH. Esta abordagem pode possivelmente permitir-nos compreender os casos que não respondem ao tratamento padrão, ou compreender porque é que a TS não demonstrou uma eficácia universal. O objetivo deve ser determinar o papel específico da TSH e THs na ocorrência e desenvolvimento de DTC, e otimizar individualmente o tratamento mais adequado, minimizando os efeitos adversos.

Conflitos de interesse

O autor afirma que não tem conflitos de interesse.