Hipercolesterolemia Familiar (FH) é uma doença monogénica caracterizada por um defeito na captação celular de lipoproteínas plasmáticas, particularmente lipoproteínas de baixa densidade (LDLs). Embora o gene afetado seja ubíquamente expresso, o defeito é funcionalmente importante no fígado, pois é predominantemente responsável pelo catabolismo das LDL plasmáticas. O resultado é um acúmulo de partículas de LDL no plasma e sua deposição vascular e extravascular. Esse acúmulo desencadeia aterosclerose precoce, que se manifesta predominantemente como doença coronariana, arco córneo, xantomas tendinosos e xantomas.1 A HF é uma das doenças metabólicas mais comuns na população geral, com prevalência estimada de sua forma heterozigótica entre 1:250 e 1:500 e de sua forma homozigótica entre 1:300 000 e 1:1 000 000.2,3 Mutações funcionais em 4 loci diferentes causam a maioria dos casos de HF: LDLR, PCSK9 e APOB e APOE, que codificam respectivamente o receptor LDL; a enzima proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9, que regula a meia-vida do receptor LDL, e as apolipoproteínas (apo) B e E, que são os ligandos para o receptor LDL.2,4

Terapia de redução de lipídios é uma prioridade médica para adultos com FH porque, de acordo com os registos da era pré-estatística, mais de metade dos homens com FH e cerca de um terço das mulheres terão um evento cardiovascular antes dos 60 anos de idade sem terapia de redução de lipídios. As estatinas mudaram a história natural da FH e os últimos estudos indicam que a morte por doença coronariana diminuiu significativamente nos últimos anos, pelo menos em 50%5; entretanto, a taxa ainda é maior do que a da população em geral.6 Embora não haja evidências de ensaios clínicos aleatórios em pacientes com FH, todas as sociedades científicas recomendam, com pequenas diferenças, que todos os adultos com FH recebam tratamento precoce e intensivo, baseado principalmente em estatinas de alta potência.2,7-9

As evidências do benefício clínico da terapia de redução de lipídios em adultos com HF, embora baseadas em estudos observacionais, extrapoladas a partir de outras populações, ou derivadas de estudos cujos desfechos não foram eventos clínicos, mas sim substitutos, como a espessura da íntima-média carotídea, podem ser consideradas sólidas ou, pelo menos, as melhores possíveis com as abordagens atuais.2 Entretanto, a situação para crianças e adolescentes é marcadamente diferente porque todas as recomendações são baseadas na opinião de especialistas e há pouca informação sobre o benefício potencial da terapia para a redução de lipídios nesta população.

Os principais argumentos para o diagnóstico e tratamento da FH na infância ou adolescência para impedir ou retardar a doença cardiovascular podem ser resumidos da seguinte forma:

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  Aterosclerose começa em idade precoce, e estudos como o PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) mostram que as primeiras lesões ocorrem nas primeiras décadas de vida e que o seu desenvolvimento pode ser previsto pela concentração de colesterol na infância.10

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  A concentração de colesterol na infância é um bom preditor de doenças vasculares na idade adulta.11

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  Estudos de randomização mendeliana revelam que as reduções na concentração de colesterol LDL que são mantidas desde o nascimento e ao longo da vida têm um benefício muito maior do que reduções mais intensivas a partir da idade adulta.12

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  Terapia da estatina em crianças com FH previne o espessamento da parede carotídea, que começa a se desenvolver em crianças não tratadas aos 7 anos de idade.13

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  Drogas seguras e bem toleradas como estatinas podem ser usadas para reduzir drasticamente o colesterol LDL em crianças e adolescentes e evidências consideráveis mostram que elas reduzem as doenças cardiovasculares em adultos.14

Terapia medicamentosa prolongada destinada a reduzir o risco de uma doença a médio e longo prazo, em qualquer idade, mas especialmente em jovens, deve necessariamente ter evidências mostrando que o risco associado com a intervenção é pequeno, que o benefício potencial é importante, e que a intervenção é econômica. Com os dados atualmente disponíveis, esses pré-requisitos são atendidos em uma proporção considerável de crianças e adolescentes, particularmente aqueles com histórico familiar de doença cardiovascular prematura, níveis altamente elevados de colesterol LDL, ou a presença de outros fatores de risco cardiovascular associados, razão pela qual as recomendações recentes apóiam o uso de estatinas nessa população. Entretanto, há aspectos controversos, como a idade de início da terapia medicamentosa; que níveis de colesterol LDL indicam o início do tratamento; que dose e tipo de estatina usar em crianças; que metas de colesterol LDL devem ser estabelecidas; e que papel o tratamento combinado deve desempenhar nessa população. O quadro teórico parece claro: devemos iniciar o tratamento precoce da hipercolesterolemia e procurar evitar doenças futuras, mas a aplicação prática deste princípio ainda está sujeita a muitas incertezas.

O artigo de Saltijeral et al, publicado na Revista Española de Cardiología, relata os dados da terapia de redução de lipídios do estudo SAFEHEART referentes a um grupo de 217 crianças e adolescentes com diagnóstico genético de FH heterozigotos que tinham menos de 18 anos no início do acompanhamento.15 Os resultados são importantes e refletem as incertezas que envolvem o campo. O estudo, realizado em unidades altamente selecionadas e bem motivadas, envolveu crianças e adolescentes (idade média à entrada, 15 anos) de famílias com progenitores diagnosticados e suficientemente conscientes da importância de sua doença para incluir seus filhos no estudo. Os participantes também demonstraram boa aderência, importante para a conclusão do acompanhamento clínico, sendo que uma proporção considerável deles tinha mais de 18 anos de idade ao final do acompanhamento. Apesar de todos os fatores favoráveis à intervenção, ao final do acompanhamento, um terço dos participantes não estava em tratamento com estatinas, apenas 41% das crianças e adolescentes alcançaram concentrações de colesterol LDL

mg/dL, e apenas 23% dos participantes aderiram a uma terapia de redução de lipídios capaz de reduzir o colesterol LDL em mais de 50%. Além disso, houve uma considerável heterogeneidade nos tratamentos utilizados. Por exemplo, 11% das crianças e adolescentes receberam monoterapia ezetimibe, uma abordagem terapêutica difícil de explicar, e o uso de estatinas parecia ser altamente variável, com estatinas mais potentes como atorvastatina e rosuvastatina compreendendo 50% das estatinas prescritas.

Com algumas variações, as diretrizes recomendam reduções do colesterol LDL superiores a 50% e/ou concentrações mg/dL após cerca de 10 anos de uso de estatinas, de preferência em monoterapia.7-9,14,16 Embora as recomendações sejam relativamente recentes e sua aplicação prática ainda não esteja refletida em um estudo adequado a essas características, parece evidente que há algum ceticismo em relação às diretrizes, reflexo das incertezas da literatura.

Devido ao acompanhamento regular exigido, é difícil defender um tratamento vitalício para uma menina de 12 anos sem fatores de risco que freqüenta a clínica com sua avó de 79 anos, que tem a mesma mutação que sua neta, mas é perfeitamente saudável. Sem dúvida, é muito mais fácil quando há um fardo de doença cardiovascular prematura na família. O julgamento clínico e a individualização do tratamento são importantes em todas as áreas da medicina; o fornecimento de informações aos pacientes e familiares é vital para a prevenção de doenças a longo prazo; e as decisões devem ser tomadas pelos pacientes e familiares de acordo com as suas expectativas, preocupações e experiência de vida. Se existe um suposto paradigma clínico destas afirmações, é o tratamento de crianças com FH, e o estudo apresentado nesta edição reflete a variabilidade causada pelas diferenças entre famílias, a percepção da gravidade da doença por médicos, pacientes e familiares, e a ausência de evidências clínicas sólidas. O estudo SAFEHEART é um bom exemplo de como abordar o estudo científico para gerar informações de alta qualidade que possam melhorar a saúde e a sobrevida desta população no futuro.

Meanwhile, nós devemos aderir de maneira razoável e fundamentada às diretrizes, pois elas são as melhores evidências disponíveis. As crianças toleram estatinas muito melhor do que os adultos, existem estudos de segurança a longo prazo, os jovens mais afectados têm níveis de colesterol inaceitavelmente altos de > 190mg/dL, o início do tratamento na infância e adolescência melhora a aderência terapêutica na idade adulta, e muitas raparigas e mulheres jovens terão de deixar de tomar agentes lipídicos durante grandes períodos de tempo devido à maternidade, razão pela qual alguns anos de tratamento prévio teriam mais do que provavelmente um efeito benéfico a longo prazo. Devemos manter os familiares e os pacientes informados, usar medicamentos de baixo custo e seguros, evitar doses máximas em crianças, especialmente aquelas com menos de 14 anos e no início do tratamento, garantir que o monitoramento seja confortável para os pacientes e seus familiares, com o mínimo de acompanhamento após a confirmação da segurança e eficácia do tratamento, e mantê-los totalmente envolvidos na tomada de decisões.

CONFLITOS DE INTERESSE

F. Civeria recebeu remuneração por trabalhos de consultoria e apresentações da Amgen, Sanofi, Pfizer e MSD.