Mechanistic Considerations for Conjugate Vaccines

O conhecimento atual do mecanismo de ação das vacinas conjugadas foi recentemente revisto em profundidade (11) e está esquematicamente resumido na Fig. 1. Resumidamente, após a imunização, os polissacarídeos ou vacinas conjugadas são tomados pelas células dendríticas e transportados para os linfonodos onde, para induzir uma resposta imunológica, precisam envolver as células B e T e iniciar a formação de centros germinativos (GCs). Os GC são locais dentro dos gânglios linfáticos e do baço onde as células B maduras proliferam, diferenciam e mutam os seus genes de anticorpos através da hipermutação somática. Para formar os GC, são necessárias três células principais: as células B específicas de polissacarídeos que expressam o anticorpo em sua superfície como receptor; as células T (Tfh) do auxiliar folicular, que reconhecem o antígeno portador de proteína apresentado na superfície das células B; e as células Dendritic foliculares (FDCs), que contêm e apresentam o antígeno às células B. A reação GC produz anticorpos de maior afinidade e muda a classe de anticorpos (por exemplo, de IgM para IgG) durante uma resposta imune normal a uma infecção ou após a vacinação. As ações ocorrem em regiões espacialmente distintas do GC chamadas zonas claras e escuras. A seleção e ativação das células B ocorrem na zona clara, e a proliferação e mutação dos genes dos anticorpos ocorrem na zona escura. Normalmente, as células B ligam-se e extraem antígenos proteicos dos FDCs na zona clara e depois internalizam os antígenos no endossoma, processam-nos em pequenos peptídeos e carregam os peptídeos na cavidade do complexo de histocompatibilidade maior (MHC), que expõe o peptídeo na superfície das células B para que possa ser reconhecido pelo receptor da célula Tfh. A célula Tfh ativada então fornece ajuda para a célula B pela interação direta entre células e células e pela secreção de citocinas. As células B recuperam o antígeno aplicando força de tracção para que quanto mais forte for a afinidade do BCR com o antígeno, maior será a quantidade de antígeno recuperada e mais intensa será a ajuda recebida das células Tfh. As células Tfh também sentem a afinidade para o antígeno carregado no MHC, e quanto maior for a afinidade, maior será a intensidade da ajuda fornecida às células B na zona clara e, portanto, as células B selecionadas passarão por mais ciclos de replicação na zona escura e terão uma maturação de afinidade mais eficiente. Uma vez ativadas, as células B entram na zona escura, onde se multiplicam rapidamente e expressam a deaminase de ctidina induzida pela ativação, o que desencadeia a introdução de mutações aleatórias no gene Ig que codifica a região variável do BCR, gerando assim os BCR mutantes. As células B mutantes com receptores funcionais reentram na zona de luz, onde recuperam o antígeno da superfície dos FDCs, que processam e apresentam às células Tfh e reiniciam o ciclo de amadurecimento de afinidade. As células B no GC precisam se envolver com células T para sobreviver, e sofrem apoptose, a menos que sejam positivamente selecionadas pela interação com células Tfh e antígeno.