Essa opinião não foi compartilhada pela Força Tarefa da Associação Psiquiátrica Americana (APA) sobre Benzodiazepinas, que relatou no ano seguinte que essas drogas eram medicamentos eficazes com efeitos adversos leves e baixo potencial de abuso quando prescritos adequadamente.3,4 Grande parte da pesquisa sobre benzodiazepinas nos anos 90 teve como objetivo definir os efeitos específicos do uso a longo prazo e examinar o complexo receptor de ácido g-aminobutírico (GABA)-benzodiazepina para formas de isolar os efeitos ansiolíticos. Pesquisas recentes examinaram alternativas às benzodiazepinas e está abordando a questão do possível comprometimento cognitivo em pacientes que usam as drogas por longos períodos.

Mecanismo de ação

Benzodiazepinas ligam estereospecificamente a porções únicas de receptores GABA que são grandes complexos proteicos localizados em certos neurônios no SNC. Isto é importante porque o GABA é o principal neurotransmissor inibitório no cérebro. As benzodiazepinas potencializam a transmissão mediada por GABA e são agonistas GABA indiretos.5 Existem 3 tipos de receptores GABA: GABA-A, GABA-B, e GABA-C. Apenas GABA-A parece ser modulado por benzodiazepinas (assim como barbitúricos e esteróides).5 Além disso, uma subunidade particular, a2 GABA-A, parece ser responsável pelos efeitos ansiolíticos das benzodiazepinas. Como as propriedades sedativas e amnésicas dos benzodiazepínicos são mediadas por outras subunidades receptoras, é teoricamente possível encontrar uma molécula que visará mais especificamente a ansiedade.6

Use

Benzodiazepinas são prescritas para espasmos musculares graves, tremores, convulsões agudas, insônia e sintomas de abstinência de álcool e drogas, mas seu uso principal ainda é para o tratamento de distúrbios de ansiedade.7 A diretriz da APA para o tratamento de distúrbios de pânico advoga o uso de SSRIs, reservando as benzodiazepinas para o tratamento de ansiedade aguda em vez de para tratamento a longo prazo.8

Embora tenha ocorrido um aumento moderado no uso de SSRI para distúrbios de pânico durante os anos 90, mais de dois terços deste aumento ocorreram como parte do tratamento concomitante com uma benzodiazepina.9 Isto pode acontecer porque outros medicamentos – mesmo SSRI – são difíceis de tolerar e não funcionam tão rapidamente como as benzodiazepinas, e os pacientes podem descontinuar os outros medicamentos, a menos que as benzodiazepinas também estejam sendo administradas.10 Em geral, as benzodiazepinas ainda são prescritas mais amplamente que os antidepressivos para o tratamento de distúrbios de ansiedade; alprazolam (Alprazolam Intensol, Xanax) é o agente mais prescrito para distúrbios de humor e ansiedade.11

Efeitos adversos

As benzodiazepinas estão associadas a efeitos adversos, como sedação diurna, problemas de atenção, ataxia, comprometimento da memória e desempenho psicomotor retardado.12 Algumas das benzodiazepinas com meia-vida mais longa (por exemplo, diazepam, flurazepam ) estão na lista de medicamentos da Beers que são caracterizados como inadequados para uso em idosos.13 Em particular, essas benzodiazepinas estão associadas a um risco um pouco maior de colisão de veículos motorizados em condutores idosos.14 Outro problema conhecido é o aumento do risco de fratura de quadril15 (embora um estudo recente16 não tenha mostrado nenhuma mudança no risco ajustado à idade para fratura de quadril após o Estado de Nova York ter reduzido drasticamente o uso de benzodiazepínicos em 1989). O uso concomitante de benzodiazepínicos e álcool aumenta muito o risco de eventos adversos e é uma causa conhecida de morte, seja por acidente ou intenção.

No entanto, efeitos adversos como sedação e falta de atenção provavelmente se desenvolverão com o tempo, enquanto as propriedades ansiolíticas persistem com o uso a longo prazo.17

O uso a longo prazo

Talvez as questões mais incómodas sobre benzodiazepínicos surjam em torno das questões de segurança e eficácia no uso a longo prazo. Muitas autoridades têm sugerido que os SSRIs e medicamentos relacionados sejam substituídos pelos benzodiazepínicos no tratamento a longo prazo dos distúrbios de ansiedade.18,19 Entretanto, as diretrizes de tratamento, promulgadas em 1998 e depois, favorecendo os SSRIs em detrimento dos benzodiazepínicos para o tratamento dos distúrbios de ansiedade generalizada e fobia social tiveram apenas um impacto modesto quando medidos na prática clínica 4 a 5 anos depois.20

Muitos praticantes recorrem à sua própria experiência clínica para concluir que a terapia a longo prazo com benzodiazepinas é relativamente segura, mesmo quando comparada com SSRIs.21

O uso a longo prazo deve ser entendido no contexto de que, cada vez mais, muitas condições mentais são vistas como desordens recorrentes ou crônicas. Os distúrbios do espectro da ansiedade certamente se encaixam nesse modelo. Em 1999, um grupo internacional de especialistas abordou esta questão e recomendou até mesmo o uso a longo prazo de benzodiazepinas para distúrbios de ansiedade.22 Um estudo de usuários persistentes de alprazolam ou lorazepam (Ativan, Lorazepam Intensol), que consultou a Fundação de Pesquisa de Vícios em Toronto, mostrou que a maioria não “abusava” das drogas nem era “viciada” nelas, como os termos são geralmente entendidos. Uma proporção substancial dos pacientes estava recebendo terapia de manutenção apropriada para uma condição psiquiátrica crônica, como ansiedade generalizada ou transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo. A maioria dos pacientes usou uma dosagem constante ou decrescente de medicamentos.23

A mesma conclusão veio de uma análise recente de dados longitudinais em 2440 usuários de benzodiazepinas a longo prazo (pelo menos 2 anos).24 A maioria desses pacientes tinha doenças físicas e mentais graves e o uso terapêutico a longo prazo raramente resultava em uma escalada para uma dosagem elevada. A “Pharmacy hopping” pode identificar o pequeno número de pacientes que aumentam para uma dose alta.

Como Shader e Greenblatt25 apontaram, a eficácia a médio prazo (2 a 6 meses) para benzodiazepinas tem sido mostrada repetidamente, e evidências adicionais de eficácia mais longa e contínua vêm de estudos controlados de descontinuação de medicamentos. Nestes estudos, o placebo foi substituído de forma duplo-cega por uma benzodiazepina em pacientes que receberam tratamento a longo prazo, resultando frequentemente no retorno dos sintomas. Estudos de acompanhamento de pacientes que interromperam a terapia com benzodiazepina mostraram novamente o retorno dos sintomas em alta proporção (mas não todos), mesmo com a descontinuação gradual. Eles concluíram que a descontinuação periódica e cuidadosa das benzodiazepinas deve identificar o subgrupo de pacientes que realmente necessitam de terapia contínua a longo prazo e pode ser um compromisso razoável. Entretanto, existem preocupações contínuas sobre os efeitos adversos a longo prazo dos benzodiazepínicos que devem ser considerados.

Diminuição cognitiva

Diminuição cognitiva do uso de benzodiazepínicos a longo prazo é uma questão que está chamando cada vez mais a atenção. A memória (especialmente a amnésia anterógrada), a capacidade visuoespacial, a velocidade de processamento e o aprendizado verbal podem ser adversamente afetados pelo uso de benzodiazepinas a longo prazo. No entanto, os pacientes geralmente não estão cientes ou subestimam essas dificuldades. Uma complicação é que os próprios distúrbios de ansiedade estão associados a déficits cognitivos, particularmente no que diz respeito à atenção e concentração.

Os exames de TC não mostram diferença nos cérebros dos pacientes que tomam benzodiazepinas a longo prazo em comparação com os controles.26 Estudos de efeitos de benzodiazepinas a longo prazo usando exames cerebrais funcionais (tomografia por emissão de pósitrons e RM funcional) seriam mais interessantes, mas ainda não estão disponíveis. De fato, apenas recentemente estas novas técnicas foram aplicadas à questão mais básica de onde no cérebro (amígdala, ínsula, giro fusiforme) as benzodiazepinas estão trabalhando para diminuir a ansiedade aguda.27

Uma revisão recente da literatura concluiu que após a retirada do tratamento benzodiazepínico a longo prazo, os pacientes se recuperaram em muitos domínios cognitivos, mas ainda estavam prejudicados quando comparados com os controles. O impacto clínico dessas alterações cognitivas, entretanto, pode ser insignificante na maioria dos pacientes em termos de funcionamento diário.28

Uso em depressão

Benzodiazepinas são provavelmente prescritas para alguns subgrupos, particularmente pacientes com distúrbios depressivos. Em um estudo de pacientes com depressão que foram tratados entre 1 de outubro e 31 de dezembro de 2000, em 127 Ambulatórios Veterans Affairs, 36% preencheram uma prescrição de benzodiazepina (89% também preencheram uma prescrição de antidepressivos). No mesmo estudo, pacientes com mais de 65 anos com depressão mostraram um uso ainda maior, com 41% preenchendo uma prescrição de benzodiazepina, na maioria das vezes para um suprimento de 90 dias (ou mais).

É preciso lembrar, no entanto, que as benzodiazepinas não são eficazes sozinhas no tratamento da depressão e podem estar associadas à indução de disforia em pacientes vulneráveis. Dito isto, também é verdade que alguns pacientes com depressão se beneficiam das benzodiazepinas – especialmente quando a depressão é acompanhada de ansiedade ou insônia.

Dependência e abuso

Benzodiazepinas tomadas regularmente a nível terapêutico podem produzir dependência física e sintomas de abstinência quando interrompidas abruptamente. Sintomas como ansiedade de recuperação, agitação, insônia, distúrbios sensoriais e até convulsões podem resultar se a medicação não for gradualmente afilada.

Em 1990, a Força Tarefa da APA sobre Benzodiazepinas concluiu que benzodiazepinas não são drogas de abuso, embora o abuso de benzodiazepinas seja comum entre pessoas que estão abusando ativamente de álcool, opiáceos, cocaína ou hipnóticos sedativos.29 Particularmente, há poucas evidências empíricas para orientar o uso racional de benzodiazepinas na situação clínica comum de ansiedade comórbida e transtornos relacionados ao uso de álcool.30 Há defensores de ambos os lados desta questão; o monitoramento extremamente cuidadoso é um possível compromisso em pacientes que são abstinentes do álcool.

Como Salzman31 apontou, “dependência” não é necessariamente “vício”. O desenvolvimento da dependência é um fenômeno previsível, influenciado pela dosagem, duração do tratamento e outros fatores do paciente. Na maioria das vezes, a dependência é uma conseqüência normal da atividade farmacológica a longo prazo do receptor-site. O vício implica não apenas dependência, mas também uso não médico, uso em busca de prazer e, muitas vezes, abuso de polissubstâncias. A maioria do uso de benzodiazepinas não é viciante, mas o uso apropriado às vezes pode resultar em dependência.

Retirada

Seja qual for a razão para iniciar benzodiazepinas, o uso a longo prazo assume muitas das funções do sistema neurotransmissor GABA do organismo, deixando um estado de subatividade GABA quando as benzodiazepinas são interrompidas, resultando em hiperexcitabilidade do sistema nervoso.32 O ponto-chave é que leva tempo para estabelecer a dependência. Por exemplo, em um estudo realizado em 1983 com 180 pacientes cronicamente ansiosos tomando de 15 a 40 mg/d de diazepam, apenas 3% apresentaram sintomas de abstinência quando trocaram abruptamente para placebo após 6 semanas de tratamento. Mesmo os pacientes que tomaram diazepam durante 14 a 22 semanas tiveram sintomas de abstinência a uma taxa de apenas 18%. Contudo, 43% dos pacientes que tomaram diazepam durante 8 meses ou mais tiveram sintomas de abstinência.33 É evidente que os pacientes que tomaram benzodiazepina regularmente durante muitos meses ou anos necessitarão de um afilamento muito gradual do medicamento.

A dosagem de um medicamento também afecta a abstinência, mas fá-lo em combinação com a duração do tratamento e a meia-vida da benzodiazepina envolvida. Os sintomas de abstinência tendem a ser mais graves e têm um início mais rápido em pacientes que tomam doses mais elevadas de benzodiazepínicos com meia-vida mais curta. Por exemplo, 2 a 10 mg/d de alprazolam durante 8 semanas produziram sintomas de abstinência em 35% dos pacientes.34 Medicamentos de acção mais curta produzem uma reacção mais breve e intensa que começa dentro de 24 horas após a descontinuação. Os benzodiazepínicos de ação mais prolongada, em contraste, mostram um desenvolvimento mais lento dos sintomas de abstinência, começando vários dias após a interrupção, com efeitos máximos em cerca de 7 dias.

Os sintomas mais comuns de abstinência são agitação, irritabilidade, insônia, tensão muscular, fraqueza, dores, visão embaçada, e um coração acelerado (nessa ordem). Raramente, após o uso a longo prazo de doses elevadas ou a retirada abrupta de uma benzodiazepina de acção curta, um paciente pode ter convulsões ou ter alucinações.

O conselho tradicional para a descontinuação das benzodiazepinas é reduzir a dose em não mais do que um quarto da dose diária habitual por semana, resultando num tempo mínimo de conicidade desde a dose completa até à descontinuação de 4 semanas.35 Outros recomendam ainda mais lentamente, com retirada progressiva durante 10 semanas.36

Conclusão

Benzodiazepinas ainda têm um papel importante no tratamento dos sintomas de ansiedade aguda e outras condições psiquiátricas e médicas que são acompanhadas de ansiedade. As benzodiazepinas continuam a ser amplamente utilizadas porque, apesar dos seus riscos e efeitos adversos, funcionam rapidamente, são bastante seguras quando utilizadas correctamente e têm uma boa tolerância do paciente. Claramente, a abusabilidade das benzodiazepinas e os efeitos negativos sobre a vigília, a atenção, a memória e a cognição são problemas. A possibilidade de leve declínio cognitivo com exposição a longo prazo precisa de mais investigação.

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