FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

Evolocumab é um monoclonalIgG2 humano dirigido contra a proteína convertase subtilisina kexin 9 humana (PCSK9).Evolocumab liga-se ao PCSK9 e inibe a PCSK9 circulante de se ligar ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR), impedindo a degradação do LDLR mediada pelo PCSK9 e permitindo a reciclagem do LDLR de volta à superfície da célula hepática. Ao inibir a ligação do PCSK9 ao LDLR, o evolocumab aumenta o número de LDLRs disponíveis para limpar o LDLR do sangue, diminuindo assim os níveis de LDL-C.

Farmacodinâmica

Administração subcutânea simples de 140 mg ou 420 mg de evolocumab, a supressão máxima de PCSK9 não ligado ocorreu em 4 horas. Concentrações de PCSK9 não vinculadas retornam para a linha de base quando as concentrações de evolocumabe diminuem abaixo do limite de quantificação.

Farmacocinética

Evolocumab exibe uma não-linearinética como resultado da vinculação ao PCSK9. A administração da dose de 140 mg em voluntários saudáveis resultou numa média Cmax (desvio padrão) de 18,6(7,3) μg/mL e AUClast média (DP) de 188 (98,6) dia-μg/mL. A administração da dose de 420 mg em voluntários saudáveis resultou numa média Cmax(DP) de 59,0 (17,2) μg/mL e AUClast média (DP) de 924 (346)dia-μg/mL. Após uma única dose intravenosa de 420 mg, a média de clearance sistêmico (DP) foi estimada em 12 (2) mL/hr. Foi observada uma acumulação aproximada de 2 a 3 vezes em concentrações séricas (Cmin 7,21 )após doses de 140 mg administradas por via subcutânea a cada 2 semanas ou após doses de 420 mg administradas por via subcutânea mensalmente (Cmin 11,2 ), e as concentrações por via subcutânea aproximaram-se do estado estacionário por 12 semanas de dosagem.

Absorção

Seguindo uma única subcutaneousdose de 140 mg ou 420 mg de evolocumab administrada a adultos saudáveis, as concentrações medianas de picoserum foram alcançadas em 3 a 4 dias, e a disponibilidade absoluta de bioatividade estimada foi de 72%.

Distribuição

Segundo uma dose intravenosa única de 420 mg, o volume médio (DP) de distribuição em estado estacionário foi estimado em 3,3 (0,5) L.

Metabolismo e Eliminação

Duas fases de eliminação foram observadas para a REPATHA. Em baixas concentrações, a eliminação é predominantemente por meio de totarget de ligação saturável (PCSK9), enquanto que em concentrações mais elevadas a eliminação do REPATHA é feita em grande parte por uma via proteolítica não saturável. REPATHA foi estimada para ter uma meia-vida efetiva de 11 a 17 dias.

Populações específicas

A farmacocinética do evolocumabe não foi afetada por idade, sexo, raça ou depuração de creatinina em todas as populações aprovadas.

A exposição do evolocumabe diminuiu com o aumento do peso corporal. Estas diferenças não são clinicamente significativas.

Imparidade renal

Desde que os anticorpos monoclonais não são conhecidos por seremeliminados por via renal, não se espera que a função renal tenha impacto na farmacocinética do evolocumabe.

Em um ensaio clínico de 18 pacientes com função renal normal (taxa de filtração glomerular estimada ≥ 90mL/min/1.73 m², n = 6), comprometimento renal grave (taxa de filtração glomerular < 30 ml/min/1,73 m², n= 6), ou doença renal em estágio terminal (DRGE) recebendo hemodiálise (n = 6), exposição a evolocumabe após uma única dose subcutânea de 140 mg foi diminuída em pacientes com comprometimento renal grave ou DRGE recebendo hemodiálise.As reduções nos níveis de PCSK9 em pacientes com comprometimento renal grave ou com DREE que receberam hemodiálise foram semelhantes àquelas com função renal normal .

Imparidade hepática

Seguir uma única dose subcutânea de 140 mg de pacientes evolocumabéticos com comprometimento hepático leve ou moderado, foi observada uma média Cmax 20-30% menor e uma média AUC 40%-50% menor em comparação com pacientes saudáveis; entretanto, nenhum ajuste de dose é necessário nesses pacientes.

Gravidez

O efeito da gravidez sobre a farmacocinética evoluocumabe não foi estudado .

Estudos de Interação de Drogas

Uma redução de aproximadamente 20% na Cmax e AUC deevolocumabe foi observada em pacientes co-administrados com um regime de alta intensidade deestatina. Esta diferença não é clinicamente significativa e não faz recomendações de dosagem notimpactas.

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Durante um estudo toxicológico de 3 meses de 10 e 100 mg/kg de evolocumab a cada 2 semanas em combinação com 5 mg/kg uma vez dailyrosuvastatin em macacos adultos, não houve efeitos da evolocumab na resposta humoralimune à hemocianina de limbo keyhole (KLH) após 1 a 2 meses de exposição. A dose mais elevada testada corresponde às exposições de 54 e 21 mg mais elevadas do que as doses humanas recomendadas de 140 mg a cada 2 semanas e 420 mg oncemestrais, respectivamente, com base na AUC plasmática. Similarmente, não houve efeitos doevolocumabe na resposta imune humoral ao KLH (após 3 a 4 meses de exposição) em um estudo de 6 meses em macacos cinomolgos em níveis de dose de até 300 mg/kg uma vez por semana evoluocumabe correspondente a exposições 744 e 300 vezes maiores que as doses humanas recomendadas de 140 mg a cada 2 semanas e 420 mg uma vez por mês, respectivamente, com base na AUC plasmática.

Estudos Clínicos

Prevenção de Eventos Cardiovasculares

Estudo 1 (FOURIER, NCT01764633) foi um ensaio duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, conduzido por eventos em 27,564 (13.784 REPATHA,13.780 placebo) pacientes adultos com doença cardiovascular estabelecida e comLDL-C ≥ 70 mg/dL e/ou não-HDL-C ≥ 100 mg/dL apesar da terapia com estatina de alta intensidade moderada. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em 1:1 tornéis, seja por injeções subcutâneas de REPATHA (140 mg a cada 2 semanas ou 420 mg uma vez por mês) ou placebo; 86% usaram o regime a cada 2 semanas durante todo o julgamento. A duração média do seguimento foi de 26 meses. No total, 99,2% dos pacientes foram acompanhados até o final do estudo ou morte.

A idade média (DP) na linha de base foi de 63 (9) anos, sendo que 45% tinham pelo menos 65 anos de idade; 25% eram mulheres. A população do estudo era 85% branca, 2% negra e 10% asiática; 8% identificada como etnia hispânica. Em relação ao diagnóstico prévio de doença cardiovascular, 81% apresentavam infarto do miocárdio prévio,19% apresentavam AVC não hemorrágico prévio, e 13% apresentavam doença arterial periférica sintomática. Fatores de risco adicionais selecionados na linha de base incluíram hipertensão arterial (80%), diabetes melito (1% tipo 1; 36% tipo 2), tabagismo diário atual(28%), insuficiência cardíaca congestiva classe I ou II da New York Heart Association (23%) e eGFR < 60 mL/min por 1,73 m² (6%). A maioria dos pacientes estava em terapia com estatina de alta (69%) intensidade ormoderada (30%) na linha de base, e 5% também estavam em uso de estatina. A maioria dos pacientes estava tomando pelo menos uma outra medicação cardiovascular, incluindo agentes antiplaquetários (93%), bloqueadores beta (76%), inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) (56%), ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (23%). Na terapia de fundo estável para redução de lipídios, a mediana do LDL-C na linha de base foi de 92 mg/dL; a média (DP) foi de 98 (28) mg/dL.

REPATHA reduziu significativamente o risco para o desfecho primaricomposto (tempo para a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, internação por angina instável ou revascularização coronária; p < 0.0001) e o desfecho composto secundário chave (tempo para a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio, ou AVC; p < 0,0001). As estimativas de Kaplan-Meier da incidência acumulada dos desfechos composto primário e secundário chave ao longo do tempo são mostradas na Figura 1 e Figura 2 abaixo.

Os resultados dos desfechos primário e secundário de eficácia são mostrados na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3: Efeito da REPATHA sobre Eventos Cardiovasculares em Pacientes com Doença Cardiovascular Estabelecida em QUATROIER

>Incidência (por 100 anos do paciente)

	Placebo		REPATHA		REPATHA vs. Placebo
	N = 13780 n (%)	Incidência (por 100 anos de paciente)	N = 13784 n (%)	Incidência (por 100 anos de paciente)	Rácio de Precaução (95% CI)
Ponto final composto primário
Tempo para a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, revascularização coronária, internação por angina instável	1563 (11.3)	5.2	1344 (9.8)	4.5	0.85 (0.79, 0.92)
Ponto final composto secundário chave
Tempo para primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral	1013 (7,4)	3,4	816 (5,9)	2.7	0,80 (0,73, 0,88)
Outros parâmetros secundários
Tempo da morte cardiovascular	240 (1,7)	0.8	251 (1.8)	0.8	1.05 (0.88, 1.25)
Tempo até a morte por qualquer causa	426 (3.1)	1.4	444 (3.2)	1.5	1.04 (0.91, 1.19)
Tempo do primeiro enfarte do miocárdio fatal ou não fatal	639 (4.6)	2,1	468 (3,4)	1,6	0,73 (0,65, 0,82)
Tempo para o primeiro enfarte fatal ou não fatal	262 (1.9)	0.9	207 (1.5)	0.7	0.79 (0.66, 0.95)
Tempo para primeira revascularização coronária	965 (7,0)	3,2	759 (5,5)	2,5	0,78 (0,71, 0.86)
Tempo para a primeira hospitalização para anginabes instáveis	239 (1,7)	0,8	236 (1,7)	0,8	0,8.99 (0,82, 1,18)
a Time to death by any cause is not acomponent of either the primary composite endpoint or key secondary compositeendpoint. b Não é um parâmetro pré-especificado; uma análise ad hoc foi realizada para garantir que os resultados sejam fornecidos para cada componente individual do parâmetro primário.

Figura 1: Incidência Cumulativa Estimada do Ponto Final Composto Primário Durante 3 Anos em QUATRO ANOS em QUATRO ANOS

Figura 2: Estimativa da Incidência Acumulativa do Ponto Final Composto Secundário Chave durante 3 Anos emFOURIER

A diferença entre REPATHA e placebo na variação média percentual em LDL-C da linha de base para a Semana 12 foi de -63%(95% CI: -63%, -62%) e da linha de base para a Semana 72 foi de -57% (IC 95%: -58%,-56%). Na semana 48, a mediana do colesterol LDL foi de 26 mg/dL no grupo REPATHA, com 47% dos pacientes com colesterol LDL < 25 mg/dL.

Considerando todas as avaliações, entre os pacientes tratados com REPATHA, 10401 (76%) tinham pelo menos um valor de colesterol LDL < 25 mg/dL. Apesar de não ser uma comparação aleatória, o perfil de segurança foi semelhante entre os pacientes tratados com REPATHA com CDL-C< 25 mg/dL, em comparação com os pacientes tratados com REPATHA com CDL-C ≥ 40 mg/dL.

Em EBBINGHAUS (NCT02207634), um subestudo de pacientes de 1974 inscritos no ensaio FOURIER, a REPATHA foi não-inferior ao placebo em domínios de função cognitiva selecionados, conforme avaliado com o uso de testes neuropsicológicos de função ao longo de um seguimento mediano de 19 meses.

Hiperlipidemia primária (incluindo Hipercolesterolemia Heterozigosa Familiar)

Estudo 2 (LAPLACE-2, NCT01763866) foi multicêntrico, duplo-cego, ensaio randomizado controlado de 12 semanas, no qual os pacientes foram inicialmente randomizados para um regime de estatinas específico de marca aberta por um período de estabilização de 4 semanas, seguido de atribuição aleatória de injecções subcutâneas de REPATHA 140 mg a cada 2 semanas, REPATHA 420 mg uma vez por mês, ou placebo durante 12 semanas. O estudo incluiu 1896 pacientes com hiperlipidemia que receberam REPATHA, placebo ou ezetimibe como terapia adicional às doses diárias destatinas (atorvastatina, rosuvastatina ou sinvastatina). Ezetimibe também foi incluído como controle ativo apenas entre aqueles atribuídos à backgroundatorvastatina. Em geral, a idade média na linha de base foi de 60 anos (variação: 20 a 80 anos), 35% eram ≥ 65 anos, 46% mulheres, 94% brancas, 4% eram negras, e1% asiáticas; 5% identificadas como etnia hispânica ou latina. Após 4 semanas de terapia de retroestatinas, a média do LDL-C basal variou entre 77 e 127 mg/dL nos cinco braços da terapia de retroestatinas.

A diferença entre REPATHA e placebo na variação média de 1% do colesterol LDL de linha de base para a Semana 12 foi de -71% (95% CI: -74%, -67%;p < 0,0001) e -63% (95% CI: -68%, -57%; p < 0,0001) para as doses de 140 mg para cada 2 semanas e 420 mg uma vez por mês, respectivamente. A diferença entre REPATHA e ezetimibe na variação percentual média de LDL-C da linha de base para a semana 12 foi de -45% (95% CI: -52%, -39%; p < 0,0001) e -41% (95% CI: -47%,-35%; p < 0,0001) para as dosagens de 140 mg a cada 2 semanas e 420 mg uma vez por mês, respectivamente. Para resultados adicionais, ver Tabela 4 e Figura 3.

Tabela 4: Efeito da REPATHA nos Parâmetros Lipídicos em Pacientes com Hiperlipidemia nos Regimes de Statin de Fundo (Média % de Mudança da Linha de Base para a Semana 12 no LAPLACE-2)

Grupo de tratamento	LDL-C	Não-HDL-C	Apo B	Colesterol total
REPATHA a cada 2 semanas vs. Placebo a cada 2 semanas (Background statin: atorvastatina 10 mg ou 80 mg; rosuvastatina 5 mg ou 40 mg; simvastatina 40 mg)
Placebo a cada 2 semanas (n = 281)	8	6	5	4
REPATHA 140 mg a cada 2 weeks†, (n = 555)	-63	-53	-49	-36
Diferença de placebo (95% CI)	-71 (-74, -67)	-59 (-62, -55)	-55 (-58, -52)	-40 (-43, -38)
REPATHA uma vez por mês vs. Placebo, uma vez por mês (Estatina de fundo: atorvastatina 10 mg ou 80 mg; rosuvastatina 5 mg ou 40 mg; simvastatina 40 mg)
Placebo uma vez por mês (n = 277)	4	5	3	2
REPATHA 420 mg uma vez por mês (n = 562)	-59	-50	-46	-34
Diferença de placebo (95% CI)	-63 (-68, -57)	-54 (-58, -50)	-50 (-53, -47)	-36 (-39, -33)
REPATHA a cada 2 semanas vs. Ezetimibe 10 mg diários (Estatina de fundo: atorvastatina 10 mg ou 80 mg)
Ezetimibe 10 mg diariamente (n = 112)	-17	-16	-14		-12
REPATHA 140 mg a cada 2 semanas’1 (n = 219)	-63	-52	-49	-36
Diferença de comportamento de Ezetimibe (95% CI)	-45 (-52, -39)	-36 (-41, -31)	-35 (-40, -31)	-24 (-28, -20)
REPATHA uma vez por mês vs. Ezetimibe 10 mg diariamente (Estatina de fundo: atorvastatina 10 mg ou 80 mg)
Ezetimibe 10 mg diariamente (n = 109)	-19	-16	-11		-12
REPATHA 420 mg uma vez por mês (n = 220)	-59	-50	-46	-34
Diferença de comportamento de Ezetimibe (95% CI)	-41 (-47, -35)	-35 (-40, -29)	-34 (-39, -30)	-22 (-26, -19)
Estimados baseados num modelo de múltipla imputação que contabiliza a aderência ao tratamento. †140 mg a cada 2 semanas ou 420 mg uma vez por mês, reduções semelhantes no LDL-C

Figure 3: Efeito do REPATHAon LDL-C em Pacientes com Hiperlipidemia quando Combinado com Estatinas (Média de % de mudança da linha de base para a Semana 12 no LAPLACE-2)

Estimados baseados num modelo de múltipla imputação que contabiliza a aderência ao tratamento As barras de erro indicam intervalos de confiança de 95%

Estudo 3 (DESCARTOS,NCT01516879) foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo,52 semanas que incluiu 901 pacientes com hiperlipidemia que receberam terapia de fundo determinado pelo protocolo de redução de lipídio de uma dieta baixa em colesterol, sozinhos ou em adição à atorvastatina (10 mg ou 80 mg diários) ou a combinação de atorvastatina 80 mg diários com ezetimibe. Após a estabilização da terapia de fundo, os pacientes foram aleatoriamente atribuídos à adição de placeboor REPATHA 420 mg administrado subcutaneamente uma vez por mês. No geral, a média na linha de base foi de 56 anos (intervalo: 25 a 75 anos), 23% foram ≥ 65 anos, 52% mulheres, 80% brancas, 8% negras, e 6% asiáticas; 6% identificadas como etnia hispânica ou latina. Após estabilização na terapia de fundo designada, a média do CLDL basal variou entre 90 e 117 mg/dL nos quatro grupos de terapia de fundo.

Nestes pacientes com hiperlipidemia na terapia de fundo determinada pelo protocolo, a diferença entre o REPATHA 420 mgonce mensal e o placebo em média de variação percentual no CLDL da linha de base para a semana52 foi de -55% (IC 95%: -60%, -50%; p < 0,0001) (Tabela 5 e Figura 4). Para obter resultados adicionais, ver Tabela 5.

Tabela 5: Efeito da REPATHA nos Parâmetros Lipídicos em Pacientes com Hiperlipidemia* (Média % Mudança da Linha de Base para a Semana 52 inDESCARTES)

Grupo de Tratamento	LDL-C	Não-HDL-C	Apo B	Colesterol Total
Placebo uma vez por mês (n = 302)	8	8	2	5
REPATHA 420 mg uma vez por mês (n = 599)	-47	-39	-38	-26
Diferença de placebo (95% CI)	-55 (-60, -50)	-46 (-50, -42)	-40 (-44, -37)	-31 (-34, -28)
Estimados baseados num modelo de múltipla imputação que contabiliza a aderência ao tratamento *Prior à aleatorização, Os pacientes foram estabilizados com uma dieta hipocolesterolemiante de fundo, quer sozinhos, quer em adição à toxida-vastatina (10 mg ou 80 mg diários) ou a combinação de atorvastatina 80 mg por dia com ezetimibe.

Figure 4: Efeito do REPATHA420 mg Uma vez Mensal no colesterol LDL em Pacientes com Hiperlipidemia em DESCARTES

Estimados baseados em um modelo de imputação múltipla que contabiliza a aderência ao tratamento As barras de erro indicam intervalos de confiança de 95%

Estudo 4 (MENDEL-2, NCT01763827)foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, placebo e controlado ativamente,12 semanas que incluiu 614 pacientes com hiperlipidemia que não estavam fazendo terapia de redução de lipídios na linha de base. Aos pacientes foram designadas aleatoriamente injeções subcutâneas tornéicas de REPATHA 140 mg a cada 2 semanas, REPATHA 420 mgonce mensalmente, ou placebo por 12 semanas. A administração cega de ezetimibe também foi incluída como um controle ativo. Em geral, a idade média na linha de base foi de 53 anos (variação: 20 a 80 anos), 18% tinham ≥ 65 anos, 66% eram mulheres,83% brancas, 7% negras, e 9% asiáticas; 11% identificadas como hispânicas ou latinoétnicas. A diferença entre REPATHA e placebo na variação média percentual do LDL-C da linha de base para a Semana 12 foi de -55% (95% CI: -60%, -50%; p < 0,0001) e -57% (95% CI: -61%, -52%; p <0,0001) para as doses de 140 mg a cada 2 semanas e 420 mg uma vez por mês, respectivamente. A diferença entre a REPATHA e ezetimibe na variação percentual média no LDL-C da linha de base para a Semana 12 foi de -37% (95% CI: -42%, -32%; p <0,0001) e -38% (95% CI: -42%, -34%; p < 0,0001) para as dosagens de 140 mg a cada 2 semanas e 420 mg uma vez por mês, respectivamente. Para obter resultados adicionais, consulte a tabela 6.

Tabela 6: Efeito dos Parâmetros Lipídicos REPATHAon em Pacientes com Hiperlipidemia (Média % Mudança da linha de base para a Semana 12 no MENDEL-2)

Grupo de Tratamento	LDL-C	Não-HDL-C	Apo B	Colesterol Total
Placebo a cada 2 semanas (n = 76)	1	0	1	0
Ezetimibe 10 mg diários (n = 77)	-17	-14	-13	-10
REPATHA 140 mg cada 2 weeks† (n = 153)	-54	-47	-44	-34
Diferença de placebo (95% CI)	-55 (-60, -50)	-47 (-52, -43)	-45 (-50, -41)	-34 (-37, -30)
Diferença de comportamento de Ezetimibe (95% CI)	-37 (-42, -32)	-33 (-37, -29)	-32 (-36, -27)	-23 (-27, -20)
Placebo uma vez por mês (n = 78)	1	2	2	0
Ezetimibe 10 mg diários (n = 77)	-18	-16	-13	-12
REPATHA 420 mg uma vez por mês (n = 153)	-56	-49	-46	-35
Diferença de comportamento em relação ao placebo (95% CI)	-57 (-61, -52)	-51 (-54, -47)	-48 (-52, -44)	-35 (-38, -32)
Diferença de comportamento de Ezetimibe (95% CI)	-38 (-42, -34)	-32 (-36, -29)	-33 (-36, -29)	-23 (-26, -20)
Estimações baseadas num modelo de imputação múltipla que contabiliza a aderência ao tratamento †140 mg a cada 2 semanas ou 420 mg uma vez por mês, reduções semelhantes no LDL-C

Estudo 5 (RUTHERFORD-2,NCT01763918) foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo,12 semanas em 329 pacientes com hipercolesterolemia heterozigótica familiar (HeFH) em estatinas com ou sem outras terapias para reduzir lipídios. Os pacientes foram randomizados para receberem injeções subcutâneas de REPATHA 140 mg a cada duas semanas, 420 mg uma vez por mês, ou placebo. HeFH foi diagnosticado pelo Simon Broomecriteria (1991). No Estudo 5, 38% dos pacientes apresentavam doença ateroscleroticcardiovascular clínica. A idade média na linha de base foi de 51 anos (variação: 19 a 79 anos), 15% dos pacientes tinham ≥ 65 anos, 42% eram mulheres, 90% eram brancas, 5% eram asiáticas e 1% eram negras. A média do colesterol LDL na linha de base foi de 156mg/dL, com 76% dos pacientes em terapia com estatina de alta intensidade.

As diferenças entre REPATHA e placebo na variação média de 1% do colesterol LDL na linha de base para a semana 12 foi de -61% (IC 95%: -67%, -55%;p < 0.0001) e -60% (IC 95%: -68%, -52%; p < 0,0001) para as doses de 140 mg para cada 2 semanas e 420 mg uma vez por mês, respectivamente. Para resultados adicionais, ver Tabela 7 e Figura 5.

Tabela 7: Efeito da REPATHA nos Parâmetros Lipídicos em Pacientes com HeFH (Média % Mudança da Linha de Base para a Semana 12 em RUTHERFORD-2)

Tratamento Grupo	LDL-C	Não-HDL-C	Apo B	Colesterol Total
Placebo a cada 2 semanas (n = 54)	-1	-1	-1	-2
REPATHA 140 mg cada 2 weeks† (n = 110)	-62	-56	-49	-42>-9542>
Diferença de placebo (95% CI)	-61 (-67, -55)	-54 (-60, -49)	-49 (-54, -43)	-40 (-45, -36)
Placebo uma vez por mês (n = 55)	4	4	4	4	2
REPATHA 420 mg uma vez por mês (n = 110)	-56	-49	-44	-37
Diferença de placebo (95% CI)	-60 (-68, -52)	-53 (-60, -46)	-48 (-55, -41)	-39 (-45, -33)
Estimações baseadas num modelo de múltipla imputação que contabiliza a adesão ao tratamento †140 mg a cada 2 semanas ou 420 mg uma vez por mês produzem reduções semelhantes no LDL-C

Figure 5: Efeito do REPATHAon LDL-C em Pacientes com HeFH (Média % de mudança da linha de base para a semana 12 inRUTHERFORD-2)

N = número de pacientesrandomizados e dosados no conjunto completo de análise Estimativas baseadas em um modelo de múltipla imputação que leva em conta a aderência ao tratamento As barras de erro indicam intervalos de 95% de confiança

Homozigotos Hipercolesterolemia Familiar (HoFH)

Estudo 6 (TESLA, NCT01588496)foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de 12 semanas em 49 pacientes (não em terapia de aférese lipídica) com hipercolesterolemia homozigotosa familiar (HoFH). Neste estudo, 33 pacientes receberam injeções subcutâneas de 420 mgof REPATHA uma vez por mês e 16 pacientes receberam placebo como coadjuvante de outras terapias de redução de lípidos (por exemplo, estatinas, ezetimibe). A idade média na baselina era de 31 anos, 49% eram mulheres, 90% brancas, 4% asiáticas, e 6% outras. O estudo incluiu 10 adolescentes (de 13 a 17 anos), 7 dos quais receberam REPATHA. O LDL-C na linha de base foi 349 mg/dL com todos os pacientes em estatinas (atorvastatina ou rosuvastatina) e 92% em ezetimibe. O diagnóstico de HoFH foi feito por confirmação genética ou por um diagnóstico clínico baseado em uma história de concentração de colesterol LDL-C não tratado > 500 mg/dL junto com xantoma antes dos 10 anos de idade ou evidência de HeFH em ambos os pais.

A diferença entre REPATHA e placebo na mudança média de concentração de colesterol LDL-C da linha de base para a semana 12 foi de -31% (IC 95%: -44%, -18%;p < 0,0001). Para resultados adicionais ver Tabela 8.

Pacientes conhecidos por terem dois alelos negativos LDL-receptor (pouca ou nenhuma função residual) não responderam à REPATHA.

Tabela 8: Efeito da REPATHA nos Parâmetros Lipídicos em Pacientes com HoFH (Média % Mudança da Linha de Base para a Semana 12 na TESLA)

Grupo de Tratamento	LDL-C	Não-HDL-C	Apo B	Colesterol Total
Placebo uma vez por mês (n = 16)	9	8	4	8
REPATHA 420 mg uma vez por mês (n = 33)	-22	-20	-17	-17
Diferença de placebo (95% CI)	-31 (-44, -18)	-28 (-41, -16)	-21 (-33, -9)	-25 (-36, -14)
Estimados baseados num modelo de múltipla imputação que contabiliza a aderência ao tratamento