Receptores Mu Opioid em Uma Região Cerebral Contribuem para a Aversão à Naloxona
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Este estudo descobriu que:
- Ratos geneticamente modificados para não apresentarem receptores opióides mu na habenula medial eram menos sensíveis aos efeitos desagradáveis do antagonista opióide naloxona e apresentavam menos sintomas de abstinência induzida por naloxona.
- Os ratos modificados ainda experimentaram os efeitos locomotores, analgésicos e recompensadores da morfina normais.
Mu receptores opióides (MORs) são conhecidos por mediar os efeitos agradáveis e reforçantes das drogas opióides. Um estudo patrocinado pela NIDA pela Dra. Laura-Joy Boulos do Centro de Pesquisa Douglas da Universidade McGill e seus colegas descobriu recentemente que os LMRs localizados em certas células do “centro de aversão” do cérebro, a habenula medial, também podem regular os efeitos desagradáveis, ou aversivos. Os pesquisadores mostraram que esses MORs foram responsáveis por comportamentos e sintomas de abstinência induzidos pelo antagonista opióide naloxona.
“Este é um papel muito novo para os MORs, classicamente conhecido como um receptor recompensador através da desinibição de neurônios dopaminérgicos no nível das redes mesolímbicas”, explica a investigadora sênior do estudo, Dra. Brigitte Kieffer. “Nossos dados mostram que este receptor também limitaria a aversão ao nível de outro circuito cerebral envolvendo a habenula, sugerindo que o MOR não é apenas ‘pró-recompensativo’, mas também ‘anti-aversão'”, acrescenta ela.
O habenula medial é uma região cerebral centralmente envolvida no processamento de experiências desagradáveis. No entanto, esta região também tem a maior densidade de MORs no cérebro, que geralmente processam os sinais relacionados com o vermelho. Para investigar se os MORs também estão envolvidos no processamento da aversão, a equipe de pesquisa usou uma manipulação genética direcionada em camundongos para excluir os MORs de um subconjunto de neurônios que são encontrados principalmente na habenula medial. A expressão de MOR em todas as outras regiões do cérebro permaneceu intacta. Posteriormente, tanto os camundongos modificados quanto os camundongos servindo como controles que expressavam MORs normalmente em todo o cérebro foram tratados com morfina e/ou seu antagonista, a naloxona, e suas respostas a ambas as drogas foram analisadas.
Morfina teve os mesmos efeitos comportamentais e analgésicos nos camundongos modificados que no grupo controle, e todos os animais experimentaram os efeitos recompensadores da morfina (ver Figura 1). As respostas à naloxona, no entanto, diferiram entre os dois grupos. Em contraste com o grupo controle, os ratos sem MORs na habenula medial não mais evitaram o local onde receberam naloxona (uma medida do efeito aversivo da naloxona). Além disso, os ratos modificados dependentes de morfina apresentaram menos sinais físicos de retirada induzida pela naloxona (ver Figura 2). Explica o Dr. Kieffer, “Isto significa que uma grande parte do efeito aversivo da naloxona está ocorrendo ao nível dos MORs na habenula no cérebro”, “
Mas como exatamente os MORs na habenula medial contribuem para a interação dos efeitos aversivos e recompensadores? Várias regiões do cérebro atribuem valor aos estímulos ambientais determinando se os estímulos são gratificantes e devem ser abordados ou se são aversivos e devem ser evitados. Entre elas, a habenula medial codifica experiências aversivas. Os pesquisadores também sabem que, como regra geral, a ativação de MOR inibe a atividade neuronal. A Dra. Kieffer e sua equipe, portanto, levantaram a hipótese de que os LMRs na habenula normalmente inibem a atividade dos neurônios habenulares, mantendo esta estrutura cerebral o mais inativa possível. Isto limitaria a aversão ou estados aversivos (veja Figura 3).
Embora existam diferenças claras entre o cérebro de ratos e humanos, a habenula humana é conhecida por influenciar o vício em drogas. Portanto, os resultados deste estudo podem ter implicações sobre a aversão causada pela naloxona também em humanos.
Este estudo foi apoiado pelo NIDA grant DA005010.
Legenda e descrição de texto da Figura 1
Capítulo – (Topo) Para medir os efeitos da morfina no alívio da dor, os pesquisadores mediram quanto tempo os animais deixariam a cauda em água morna antes de retirá-la com e sem tratamento com morfina. (Inferior) Para determinar os efeitos compensadores da morfina, eles calcularam uma pontuação de preferência de lugar condicionado (CPP) que reflete o quanto mais tempo os animais passavam em uma área onde haviam recebido morfina anteriormente. Para ambas as medidas, não existiam diferenças significativas entre ratos com e sem habenular MORs
Texto Descrição – Os dois gráficos ilustram o papel dos MORs no habenula medial na mediação dos efeitos analgésicos e compensadores da morfina. As curvas de cinza e barras indicam ratos de controle com MORs intactos; as curvas azuis indicam ratos sem MORs na habenula. (Início) O gráfico de linha mostra os efeitos analgésicos da morfina e salina em ratos com e sem MORs no habenula ao longo do tempo. Os animais foram tratados com soro fisiológico (símbolos abertos) ou morfina (símbolos fechados) O eixo x horizontal mostra dias de tratamento de 1 a 5; o eixo y vertical mostra o alívio da dor expresso como o tempo após o qual os ratos retiram a cauda da água quente de 0 a 10 segundos. Para ratos tratados com sal com ou sem MORs, o tempo para retirar a cauda em todos os dias foi de cerca de 2 segundos. Os ratos de controlo tratados com morfina retiraram a cauda após cerca de 10 segundos no dia 1, cerca de 9 segundos nos dias 2 e 3, cerca de 5,5 segundos no dia 4, e cerca de 3 segundos no dia 5. Da mesma forma, os ratos tratados com morfina sem MORs retiraram a cauda após cerca de 7,5 segundos no Dia 1, cerca de 8 segundos no Dia 2, cerca de 2,5 segundos no Dia 3, cerca de 4,5 segundos no Dia 4, e cerca de 3 segundos no Dia 5. (Fundo) Os efeitos recompensadores da morfina foram determinados usando uma pontuação de preferência de lugar condicionado (CPP) que reflete quanto mais tempo os animais passaram em uma área onde haviam recebido morfina anteriormente. O eixo y vertical mostra a pontuação CPP em uma escala de 0 a 30. Para ratos de controle tratados com sal (barra da esquerda), a pontuação do CPP foi cerca de 1, para ratos de controle tratados com morfina (segunda barra da esquerda) foi cerca de 24, para ratos tratados com sal sem o MOR (segunda barra da direita) foi cerca de 4, e para ratos tratados com morfina sem o MOR (barra da direita) foi cerca de 22.
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Legenda e descrição de texto da Figura 2
Capítulo – (topo) Para determinar os efeitos aversivos da naloxona, os pesquisadores calcularam uma pontuação de aversão ao lugar condicionado (CPA) que reflete o quanto menos do seu tempo os animais dependentes de morfina e morfina passaram em uma área onde haviam recebido naloxona anteriormente. Tanto para os ratos ingênuos como para os dependentes de morfina, os animais sem MORs mostraram uma aversão significativamente reduzida em comparação com os animais de controle. (Fundo) A severidade da retirada induzida pela naloxona foi determinada como uma pontuação global que incluiu vários sintomas de retirada. Os animais sem MORs habenular tiveram um escore global significativamente menor de abstinência (ou seja, exibiram menos sintomas de abstinência) do que os animais-controle.
Descrição de texto – Os dois gráficos ilustram o papel dos MORs no habenula medial na mediação da aversão à naloxona e aos efeitos da abstinência induzida por naloxona. As curvas de cinza e barras indicam ratos de controle com MORs intactos, as curvas azuis indicam ratos sem MORs na habenula. (Topo) O gráfico de barras mostra a relação entre o estado de MOR e os efeitos aversivos da naloxona, que foram determinados usando uma pontuação de aversão ao local condicionado (CPA), refletindo o quanto menos tempo os animais passaram em uma área onde haviam recebido naloxona anteriormente. O eixo y vertical mostra a pontuação da CPA em uma escala de +10 a -40. Para ratos com controle de morfina ingênua (barra da esquerda), a pontuação CPA após o tratamento com 10 mg/kg de naloxona foi de cerca de -35 e para ratos com morfina ingênua sem MORs na habenula (segunda barra da esquerda) foi de cerca de -10. Para ratos com controle dependente de morfina (segunda barra a partir da direita), a pontuação de CPA após o tratamento com 25 mg/kg de naloxona foi de cerca de -30, e para ratos dependentes de morfina sem MORs na habenula (segunda barra a partir da direita) foi de cerca de -15. (Inferior) O gráfico de linha mostra a relação entre o estado de MOR e a retirada induzida pela naloxona. O eixo x horizontal mostra o tempo após a administração da naloxona em minutos de 0 a 20; o eixo y vertical mostra a gravidade da retirada expressa como uma pontuação global de retirada em uma escala de 0 a 30. Para os ratos de controlo, a pontuação da retirada global foi de cerca de 6 aos 0 minutos, cerca de 19 aos 5 minutos, cerca de 22 aos 10 minutos, cerca de 16 aos 15 minutos, e cerca de 16 aos 20 minutos. Para ratos sem MORs no habenula, a pontuação global de retirada foi cerca de 7 aos 0 minutos, cerca de 13 aos 5 minutos, cerca de 15 aos 10 minutos e cerca de 13 aos 15 e 20 minutos.
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Descrição do texto da Figura 3
A figura mostra um modelo proposto de como os MORs no habenula medial regulam os efeitos aversivos e indutores de retirada da naloxona. Grandes ovais alaranjadas representam a habenula medial. Formas cinzas com um recorte circular representam os MORs, círculos azuis representam os opióides, e círculos verdes representam a naloxona. Setas azuis apontando para baixo ilustram os efeitos dos eventos na habenula medial sobre os sintomas de aversão e abstinência, com a largura da seta refletindo a gravidade dos sintomas de aversão/retirada. O painel esquerdo ilustra a situação normal, com opiáceos ligando-se e ativando os MORs. Isso inibe a atividade neuronal na habenula medial, resultando em redução da aversão. O painel do meio ilustra o efeito da naloxona. A naloxona liga-se ao MOR, deslocando os opiáceos. Isso inativa o MOR e mantém a atividade neuronal na naloxona medial, resultando em alta aversão e sintomas de abstinência. O painel direito ilustra os efeitos quando as células não possuem os MORs. A naloxona e os opiáceos não podem se ligar, e a naloxona não pode induzir seus efeitos aversivos. Isto resulta em menor aversão e menos sintomas de abstinência.
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