DISCUSSÃO

Neste grande estudo de coorte, constatamos que pacientes diagnosticados com doença hepática gordurosa induzida pelo álcool tinham um alto risco de desenvolver cirrose e morte prematura, tanto para homens quanto para mulheres. Em contraste, pacientes com NAFLD tipo 19 pareciam ter a mesma expectativa de vida da população normal média e o risco de progredir para o estágio final da doença hepática era pequeno.

O estudo foi baseado em dados cadastrais, clínicos e histológicos. A RPL é uma fonte única de dados para monitorar o resultado a longo prazo, como nesta coorte de pacientes, e a ligação de registros usando o número de identificação pessoal exclusivo garante um acompanhamento completo.

O diagnóstico de alta na RPL pode variar em validade, mas geralmente é alto.20-22 Minimizamos ainda mais este problema através de um exame minucioso dos registros médicos e uma busca no registro de patologia, complementando as informações diagnósticas disponíveis na RPL. O diagnóstico do índice, alcoólico versus não alcoólico, foi feito a partir das informações sobre ingestão de álcool no prontuário médico no momento da biópsia do índice e antes de solicitarmos os dados da RPL e do Registro de Causas de Morte. Entretanto, se o paciente teve um diagnóstico relacionado ao álcool a qualquer momento durante o período de acompanhamento, eles foram caracterizados como tendo esteatose alcoólica, independentemente da ingestão de álcool. Os diagnósticos de CDI dos registros não foram alterados ou interpretados.

A maioria dos pacientes não havia se deslocado da área de captação do Hospital Hvidovre e os registros médicos do período de acompanhamento estavam disponíveis. Não se pode excluir que alguns pacientes com cirrose clínica tenham sido tratados pelo seu clínico geral e, portanto, não tenham sido registrados na RPL. Contudo, a estrutura do serviço de saúde dinamarquês torna provável que pacientes com doença hepática clinicamente significativa sejam admitidos no hospital e o longo período de acompanhamento torna isso ainda mais provável.

Morte é registrada sem erros no Registro de Causas de Morte enquanto a causa da morte pode ser mal classificada. Classificações errôneas nas certidões de óbito podem sobre ou subestimar o risco de morte por cirrose hepática. No grupo de pacientes com consumo excessivo de álcool conhecido, uma tendência à superestimação da cirrose como causa de morte pode ser esperada, enquanto pacientes com fígado gorduroso sem álcool têm menor probabilidade de serem suspeitos de doenças hepáticas crônicas. Isso subestimaria a prevalência do diagnóstico de cirrose para esse grupo de pacientes tanto na RPL quanto no Registro de Causas de Morte. Nos quatro pacientes que não morreram no hospital, é provável que um clínico geral tenha preenchido o certificado de óbito. Na Dinamarca, é o clínico geral local do paciente que emite a certidão de óbito nos casos de morte fora do hospital. Isto torna o certificado mais válido devido ao seu conhecimento do paciente. No período de inclusão, uma elevada percentagem de pacientes, que morreram durante a hospitalização, teve uma autópsia realizada. Acreditamos que os dados sobre os pontos finais das doenças hepáticas neste estudo são suficientemente válidos, embora não tenha sido possível obter verificação histológica em todos os casos.

Os pacientes foram classificados como tendo fígado sem álcool ou com gordura alcoólica nas informações dadas ao médico sobre a ingestão de álcool no momento da biópsia hepática indexada. Como este não foi um estudo prospectivo, a validade da ingestão de álcool auto-relatada pode ser questionada e provavelmente foi subnotificada; pacientes com alto consumo de álcool podem ser classificados erroneamente como pertencendo ao grupo não alcoólico. Devido à falta de um marcador sensível e específico de alcoolismo, é impossível provar o status de não consumo de álcool de pacientes com NAFLD. Tentamos compensar este erro de classificação examinando todas as descargas registradas no LPR. Se o paciente teve alta hospitalar durante o período de acompanhamento com diagnóstico de alcoolismo, foi classificado como tendo fígado gordo alcoólico, independentemente de quando ocorreu essa hospitalização. Nove pacientes teriam sido classificados como não alcoólicos, com base apenas nas informações sobre o consumo de álcool no relatório médico no momento da biópsia hepática do índice, mas tiveram o diagnóstico relacionado ao álcool registrado durante o período de acompanhamento e foram posteriormente reclassificados no grupo alcoólico. Dois destes desenvolveram cirrose. Assim, a prevalência de cirrose foi reduzida no grupo não alcoólico e é provável que tenha aumentado a validade da classificação.

Patientes podem ter parado de beber álcool após a biópsia hepática do índice e esses indivíduos podem não ter o mesmo risco de desenvolver doença hepática crônica que os indivíduos que continuam a beber.14,15 Entretanto, o desenho do estudo não nos permitiu analisar esse aspecto mais detalhadamente. O mesmo método tem sido utilizado em outros estudos de acompanhamento7,15, mas, utilizando as informações exclusivas dos registros, acreditamos que a classificação nos dois grupos, não alcoólico e alcoólico, seja ainda mais válida.

Não foram examinados todos os pacientes para hepatite B, e os testes de hepatite C não estavam disponíveis no momento da biópsia hepática indexada. Entretanto, nenhum desses pacientes apresentava fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento da hepatite C e o acompanhamento clínico não sugeria hepatite viral; além disso, as biópsias hepáticas em todos os pacientes eram consistentes com NAFLD ou fígado gordo alcoólico e não apresentavam os achados típicos de infecção crônica pela hepatite C.23,24 Também a Dinamarca é uma área de baixa prevalência de hepatite infecciosa na população em geral (0,08%).25,26 Entretanto, reconhecemos que a hepatite C pode estar presente e que não conseguimos controlar esse potencial confundidor no estudo de acompanhamento.

Bouchier e colegas27 observaram uma sobrevida de 75% após 10 anos em pacientes diagnosticados com fígado gordo alcoólico. Os pacientes com este diagnóstico histológico tiveram a melhor sobrevida no espectro das doenças do fígado alcoólico. Entretanto, eles estimaram a sobrevida nos vários grupos de pacientes a partir do momento do diagnóstico, independentemente da idade em que foram diagnosticados. Realizamos nossa análise estatística com entrada tardia, levando em conta tanto a idade do paciente quanto o momento da entrada no diagnóstico. Assim, a distribuição etária não foi um viés. Encontramos mortalidade significativamente maior em pacientes com fígado gordo alcoólico em comparação tanto com pacientes do tipo 1 NAFLD quanto com a população em geral, como observado anteriormente por Orholm e colegas28 em pacientes com doenças hepáticas relacionadas ao álcool. Os pacientes da nossa coorte com NAFLD tiveram um curso benigno, pois apenas um dos 109 pacientes desenvolveu cirrose após o seguimento de 16,7 anos e a taxa de sobrevida não pareceu diferir da da população geral quando as curvas de sobrevida foram comparadas. Não comparamos estatisticamente a estimativa de sobrevivência com a população geral, mas a curva de sobrevivência da população geral estava dentro do intervalo de confiança do grupo de fígado gorduroso não alcoólico, tanto para homens quanto para mulheres (fig. 2).

Nossos achados contrastam com relatos anteriores sobre o prognóstico para NAFLD1,6,9,11,29-33 e o risco de desenvolvimento de doenças hepáticas crônicas. Esta discrepância pode ter várias explicações. Outros estudos compreenderam principalmente pacientes selecionados com HAS, o que explica a maior incidência de doenças hepáticas crônicas. No entanto, a coorte de pacientes em nosso estudo foi a mesma de outros estudos, principalmente mulheres obesas, e teríamos esperado que a história natural fosse a mesma, com desenvolvimento da HAS e alta prevalência de cirrose. Parece que outros fatores além da obesidade contribuem para o desenvolvimento de doença hepática crônica em pacientes com NAFLD tipo 1. Pode especular-se se a HAS não alcoólica pura predispõe à HAS e ao desenvolvimento de doença hepática crónica ou se a HAS se desenvolve principalmente sem a presença de fígado gordo, o que poderia explicar as aparentes diferentes taxas de prevalência de cirrose hepática no estudo. Teli e colegas7 também encontraram um bom prognóstico para pacientes com fígado gordo puro não alcoólico. A resistência à insulina e a hiperlipidemia são outros fatores bem conhecidos que predispõem ao fígado gorduroso, mas não temos dados que substanciem esta hipótese. A história natural também pode ser influenciada por diferenças genéticas ou nutricionais até então desconhecidas, o que poderia explicar os diferentes achados em estudos dos EUA em particular.

Foi previamente demonstrado que a obesidade tanto em pacientes alcoólicos34 quanto em não alcoólicos predispõe ao desenvolvimento de doenças hepáticas gordurosas e crônicas do fígado.35,36 A obesidade poderia ser um fator contribuinte em pacientes de nossa coorte com fígado gorduroso alcoólico, embora o número observado de cirrose entre os 106 pacientes fosse comparável e não maior do que em outros relatos de pacientes não obesos com fígado gorduroso alcoólico.15 Pacientes não alcoólicos em nossa coorte tinham um IMC médio extremamente alto de 42 kg/m2. Isso faz de nossa população um grupo selecionado, mas também foi uma oportunidade única de estudar a história natural da NAFLD em uma grande coorte com um acompanhamento de longo prazo. Mesmo sendo muito obesos, apenas um desenvolveu cirrose nos 16,7 anos de seguimento.

Em conclusão, neste estudo de seguimento a longo prazo, demonstramos uma alta prevalência de cirrose em pacientes com fígado gordo alcoólico, em contraste com um curso clínico benigno em pacientes com NAFLD tipo 1, sem excesso de mortalidade. É importante que os clínicos percebam que o fígado gorduroso é uma das causas mais comuns de disfunção hepática, mas poucos indivíduos não alcoólicos parecem desenvolver doença hepática crônica. Entretanto, mais informações sobre a história natural da NAFLD em grandes estudos prospectivos de acompanhamento são necessárias para orientar futuras decisões sobre estratégia diagnóstica e identificação de subgrupos com risco de desenvolver doença hepática crônica e a potencial necessidade de futuros tratamentos específicos.