Premedicação com Alprazolam Oral e Combinação de Melatonina: Comparação com o ensaio clínico aleatório controlado aleatório
Abstract
Avaliamos se a adição de melatonina à alprazolam tem efeitos de pré-medicação superiores aos de qualquer uma das drogas isoladamente. Um ensaio prospectivo, duplamente cego e controlado por placebo, atribuiu aleatoriamente 80 pacientes adultos (ASA 1&2) com um Visual Analogue Score (VAS) para ansiedade ≥3 para receber um comprimido contendo uma combinação de alprazolam 0,5 mg e melatonina 3 mg, alprazolam 0,5 mg, melatonina 3 mg, ou placebo oralmente 90 min antes de um anestésico padrão. Os pontos finais primários foram mudança no escore de ansiedade e sedação aos 15, 30 e 60 min após a pré-medicação, e número de pacientes com perda de memória para as cinco figuras mostradas em vários pontos de tempo quando avaliadas após 24 h. Foram usados como relevantes a análise de medidas de variância de um lado ANOVA, Friedman, Kruskal Wallis e testes de qui-quadrado. A droga combinada produziu a redução máxima de ansiedade VAS (3 (1,0-4,3) a partir da linha de base a 60 min (). Os escores de sedação em vários pontos de tempo e o número de pacientes que não reconheceram o quadro mostrado aos 60 min após a pré-medicação foram comparáveis entre a droga combinada e o alprazolam sozinho. A adição de melatonina à alprazolam teve ansiólise superior em comparação com as drogas isoladas ou placebo. A adição de melatonina não piorou o escore de sedação nem o efeito amnésico da alprazolam sozinha. Este estudo foi registrado, aprovado e liberado pelo ClinicalTrials.gov. Número de identificação: NCT01486615.
1. Introdução
Benzodiazepinas estão entre os medicamentos pré-operatórios mais populares para produzir ansiólise, amnésia e sedação para os pacientes que vêm para a cirurgia . Benzodiazepinas são relatadas como paradoxalmente associadas com o aumento de episódios de excitação durante o sono, inquietação e efeitos de ressaca . Alprazolam, uma classe de benzodiazepínicos antipsicóticos, é mais ansiosolective do que os outros premedicantes deste grupo como midazolam, lorazepam ou diazepam . Também tem sido relatado para mostrar episódios de excitação .
Melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), uma hormona endógena da pineal quando administrada oralmente como premedicante, também resulta em ansiólise pré-operatória e sedação . Não prejudica as capacidades cognitivas e psicomotoras nem a qualidade da recuperação . As suas propriedades ansiolíticas, sedativas, hipnóticas, analgésicas, anti-inflamatórias, antioxidantes e cronobióticas distinguem-na como uma alternativa atractiva pré-medicante .
As benzodiazepinas estão associadas à supressão dos níveis endógenos de melatonina para mostrar provavelmente o aumento dos episódios de excitação durante o sono, a inquietação e os efeitos pendurados . Hipotecamos que os episódios de excitação produzidos por alprazolam podem ser reduzidos pela sua combinação com melatonina exógena, podendo assim promover um sono saudável para melhorar o stress pré-operatório. Para nosso conhecimento, a combinação de melatonina e alprazolam como pré-medicante não foi avaliada. Assim, nós projetamos este ensaio factorial prospectivo, randomizado e duplamente cego controlado por placebo para avaliar se a adição de melatonina à alprazolam tem alguma vantagem sobre a alprazolam ou melatonina sozinha na pré-medicação.
2. Métodos
Após obter aprovação do comitê de ética em pesquisa institucional e consentimento informado por escrito de cada paciente, estudamos oitenta pacientes com ASA 1 e 2, entre 18 e 65 anos, com escore de ansiedade VAS de três ou mais, planejados para receber anestesia geral para colecistectomia laparoscópica. Foram excluídos pacientes em uso de analgésicos, sedativos, antiepilépticos ou antidepressivos, portadores de obesidade (IMC ≥ 28) ou doença neuropsiquiátrica, com histórico de alergia aos medicamentos em estudo.
Com a ajuda de números aleatórios gerados por computador, que foram ocultados até após a obtenção do consentimento, os pacientes foram designados para um dos quatro grupos de vinte cada. Aos pacientes do grupo um foi administrado um comprimido contendo a combinação de alprazolam oral (0,5 mg) e melatonina (3 mg). Os pacientes do grupo dois receberam alprazolam (0,5 mg). Os pacientes do grupo três receberam melatonina (3 mg). Aos pacientes do grupo quatro foi administrado um comprimido de placebo de aspecto semelhante. Todos os pacientes receberam apenas um comprimido com goles de água simples, aproximadamente 90 minutos antes da cirurgia.
Um dia antes da cirurgia na consulta pré-anestésica, todos os pacientes foram explicados sobre a natureza do estudo e as várias escalas a serem utilizadas. Uma Escala Analógica Visual (EVA) linear de 10 cm foi utilizada para avaliar os seus níveis de ansiedade. Os extremos da escala de ansiedade VAS foram marcados como “sem ansiedade” na extremidade 0 e “ansiedade tão má quanto sempre pode ser” na extremidade 10 cm. A sedação foi avaliada numa escala de cinco pontos (0 = alerta, 1 = desperta a voz, 2 = desperta com estimulação táctil suave, 3 = desperta com estimulação táctil vigorosa, e 4 = falta de resposta) e orientação, com uma escala de três pontos (0 = nenhum, 1 = orientação em qualquer tempo ou lugar, e 2 = orientação em ambos). Para testar a memória, foram avaliadas cinco imagens simples diferentes e dois eventos. As fotos a serem utilizadas foram numeradas sequencialmente no verso e seus nomes impressos na frente.
Até 90 minutos antes da cirurgia, cada paciente foi levado para uma sala tranqüila. A pressão arterial não invasiva, frequência cardíaca, frequência respiratória e SpO2 foram monitorizadas. Em seguida, as figuras um (copo em um prato) e dois (frutas) foram mostradas 10 minutos antes e imediatamente antes da administração do medicamento, respectivamente. Os pacientes foram solicitados a tomar o medicamento em estudo oralmente com 15 mL de água simples, de acordo com a atribuição do grupo, por um investigador não envolvido no gerenciamento do paciente ou na coleta de dados posteriormente. As notas de ansiedade, sedação e orientação foram avaliadas imediatamente antes e aos 15 min, 30 min e 60 min após a administração do fármaco. Nesses momentos também foram mostradas figuras três (aves), quatro (lebre) e cinco (carro), respectivamente.
Na sala de cirurgia, o acesso intravenoso foi assegurado e a meperidina 1 mg/kg administrada por via intravenosa. Em seguida, a lidocaína intravenosa foi administrada 20 mg de bolus seguido de propofol via bomba de infusão a 100 mL/h até que se notasse perda de resposta ao comando verbal e perda do reflexo dos cílios. Vecurônio 0,1 mg/kg e isoflurano em oxigênio foram administrados para manter a profundidade adequada da anestesia. Após a intubação, a ventilação foi ajustada para manter a normocapnia. Doses incrementais de meperidina (0,1 mg/kg) e vecurônio (0,02 mg/kg) foram administradas conforme necessário. O diclofenaco sódico intravenoso 75 mg foi administrado lentamente 15 min antes do término da cirurgia para analgesia pós-operatória. Após a conclusão da cirurgia, neostigmina intravenosa (50 μgm/kg), e glicopirrolato (10 μgm/kg) foram administrados para reverter a paralisia muscular residual. O tempo de anestesia (indução à emergência) foi observado.
Na sala de recuperação, os pacientes receberam os cuidados pós-operatórios padrão, incluindo a administração de oxigênio via máscara facial (6 L/min) e a monitorização da freqüência cardíaca, freqüência respiratória, pressão arterial não-invasiva e SpO2. Observamos qualquer episódio de náusea, vômitos, tonturas, dor de cabeça e inquietação nas 24 h seguintes. O ondansetron intravenoso (4 mg) foi administrado lentamente para tratar náusea e vômitos pós-operatórios.
Após 24 h após a cirurgia, os pacientes foram questionados se lembraram dos dois eventos, ou seja, foram transportados para a sala de cirurgia e inseridas cânulas intravenosas. Foi-lhes também pedido para terem uma recordação gratuita das cinco fotografias que lhes foram mostradas. Depois, as primeiras cinco fotografias que foram mostradas foram misturadas com cinco novas fotografias (de um cavalo, sapato, bicicleta, elefante e tigre) e foi-lhes pedido para reconhecerem as fotografias que foram mostradas antes da cirurgia. Também foi perguntado se eles gostariam de receber a mesma droga de pré-medicação no futuro, se necessário.
Os pontos finais primários foram mudança na ansiedade, sedação e pontuação de orientação em vários pontos de tempo após a pré-medicação e o número de pacientes com perda de memória para as cinco fotos 24 h depois. O resultado secundário foi o número de pacientes que desejaram receber o mesmo medicamento pré-medicação no futuro, se necessário.
2,1. Análise estatística
Antes do início do estudo, o tamanho da amostra de 16 pacientes em cada grupo foi determinado por uma análise de potência (, 0,05; , 0,10) com base na suposição de que haverá redução de 50% na EVA de ansiedade a partir da linha de base nos grupos experimentais e 4% no grupo placebo. Para compensar os casos de abandono e mudança de normalidade na distribuição dos dados, foram estudados 20 casos em cada grupo.
Dados foram testados para distribuição normal usando o teste de Kolmogorov-Smirnov. Para identificar diferenças entre os grupos, foi utilizada a análise de variância unidirecional (ANOVA) para dados contínuos normalmente distribuídos e testes de qui-quadrado para dados categóricos. Como os escores de ansiedade e sedação não foram distribuídos normalmente, eles foram analisados com métodos estatísticos não paramétricos. A análise de medidas repetidas de variância de Friedman seguida pelos testes de Wilcoxon com correção de Bonferroni foi utilizada para comparação de valores dentro do grupo entre diferentes pontos de tempo. Os testes de Kruskal Wallis com comparações múltiplas post hoc pelo teste de Mann Whitney foram utilizados para a comparação de valores entre os grupos em cada ponto de tempo. Os dados paramétricos foram expressos como a média ± DP e os dados não paramétricos como mediana (intervalo interquartil). Um valor < 0,05 foi considerado significativo.
3. Resultados
Cento e dez pacientes foram avaliados para elegibilidade, 98 pacientes apresentavam EVA de ansiedade ≥ 3. Entre os 80 pacientes inscritos que foram observados até duas horas após a pré-medicação, a cirurgia foi adiada em cinco pacientes por causa do tempo limitado da sala de cirurgia. Estes pacientes tiveram alta no mesmo dia e não estavam disponíveis para a avaliação às 24 h após a pré-medicação (Figura 1). Os pacientes dos quatro grupos foram comparáveis em características demográficas e parâmetros perioperatórios (Tabela 1).
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3.1. Relatório sobre Ansiedade
As pontuações de ansiedade do SAV foram significativamente () reduzidas em relação à linha de base em vários pontos de tempo em todos os grupos para melatonina e alprazolam, para alprazolam, para melatonina} exceto em placebo , ) (Figura 2). Os testes de Wilcoxon com correção de Bonferroni (efeitos relatados a um nível de significância de 0,0167) revelaram que essas diferenças dentro do grupo foram significativas apenas aos 30 min e 60 min em relação à linha de base em todos os três grupos.
3.2. Relatório sobre Sedação
As pontuações de sedação foram significativamente aumentadas em relação à linha de base em vários pontos de tempo em todos os grupos , para melatonina e combinação de alprazolam, , para alprazolam, , para melatonina} incluindo placebo , ) (Figura 2). Para acompanhar esta descoberta, foram aplicados testes de Wilcoxon com correção de Bonferroni; assim todos os efeitos são relatados a um nível de significância de 0,0167. Enquanto o incremento no escore de sedação em relação à linha de base foi significativo em apenas 60 min no placebo, as diferenças foram significativas em 30 e 60 min após a pré-medicação nos três grupos.
Quando os escores de sedação {mediana (intervalo interquartil)} foram comparados entre os grupos, a diferença foi significativa em apenas 60 min após a pré-medicação , . Os testes de Mann Whitney com correção de Bonferroni (efeitos reportados a um nível de significância de 0,00714) foram usados para acompanhar este achado. A diferença foi significativa apenas entre os grupos que receberam medicamentos combinados {1 (1,0-1,75)} e placebo {0 (0-1)}. ), e entre os grupos que recebem as drogas combinadas {1 (1,0-1,75)} e melatonina {0,5 (0-1), ). Os detalhes das notas de sedação são apresentados na Tabela 2.
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3.3. Relatório de Orientação
Todos os pacientes tiveram pontuação de orientação de 2 aos 15 min, 30 min e 60 min após a pré-medicação.
3,4. Relatório sobre Amnésia
Mais número de patentes nos grupos que receberam as drogas combinadas e alprazolam (9 cada) não reconheceram a figura mostrada aos 60 min após a pré-medicação, comparado aos grupos que receberam melatonina e placebo (2 cada) (). Amnésia para dois eventos foi notável no número máximo de pacientes no grupo que recebeu a combinação de alprazolam e melatonina. Entretanto, a diferença foi estatisticamente significativa apenas entre os grupos que receberam as drogas combinadas (5 (26%)) e placebo (0) para apenas um evento (deslocamento para a sala de operação) (Tabela 3).
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3,5. Percepção do paciente
Exceto para o paciente que não tinha certeza, todos os pacientes que receberam a combinação de alprazolam e melatonina afirmaram que prefeririam ter a mesma pré-medicação no futuro. Dois (11%) no grupo alprazolam, cinco (25%) no grupo melatonina e seis (33%) pacientes no grupo placebo expressaram uma mudança para outro pré-medicante no futuro.
3,6. Perfil de Segurança
Não houve diferença estatística entre os grupos no número de pessoas que relataram ocorrência de náusea, vômitos, tonturas, dor de cabeça ou agitação (Tabela 1).
4. Discussão
Nós descobrimos que a combinação de melatonina alprazolam reduziu o nível de ansiedade em maior extensão do que a droga isoladamente. Todos os três pré-medicantes põem os pacientes a dormir mais cedo do que o placebo. A pré-medicação combinada não piorou a sedação do que a alprazolam. A amnésia foi notável em pacientes que receberam a combinação de melatonina alprazolam e alprazolam sozinhos. Quase todos os pacientes que receberam a combinação de melatonina alprazolam preferiram ter o mesmo pré-medicante no futuro. Todos os três medicamentos pré-medicamentos foram seguros em termos dos efeitos colaterais observados até 24 h após a cirurgia.
Benzodiazepinas são o premedicante mais comum antes da cirurgia para aliviar a ansiedade pré-operatória. As benzodiazepinas aumentam o efeito do neurotransmissor ácido gama-amino butírico (GABA), para mostrar sedação, ansiedade, amnésia, relaxamento muscular e efeitos anticonvulsivos. Em um estudo belga, alprazolam oral (0,5 mg) produziu níveis significativos de sedação (VAS mm) em comparação com placebo (VAS mm) aos 60 a 90 minutos após a pré-medicação em pacientes planejados para cirurgia de creche. Em nossos pacientes, alprazolam produziu mais níveis de sedação do que placebo aos 60 min após a pré-medicação, mas a diferença não foi estatisticamente significativa. Entretanto, nossos pacientes que receberam alprazolam foram sedados meia hora antes do que placebo.
Melatonina é um hormônio natural da pineal no corpo humano que regula o ritmo circadiano . Os seus níveis são elevados durante o sono nocturno . A administração oral de 1-5 mg de melatonina resulta em níveis plasmáticos 10-100 vezes maiores do que os níveis noturnos endógenos observados . A melatonina oral (5 mg) é relatada como causadora de sedação significativa aos 60-90 minutos após a pré-medicação . Também descobrimos que a administração de melatonina foi associada ao início mais precoce do sono do que o placebo.
Interessantemente, todos os nossos pacientes ficaram significativamente sedados a uma hora da estadia na sala de espera pré-operatória a partir do seu nível basal de sedação. Isso poderia ser corroborado com a sua permanência isolada na tranquila sala de espera pré-operatória, onde foram transferidos para o estudo.
Descobrimos que a adição de melatonina à alprazolam reduziu os níveis de ansiedade mais do que qualquer uma das duas drogas dadas isoladamente. Embora o mecanismo exato da ação da melatonina ainda não seja conhecido, há evidências acumuladas de que existe uma sinergia entre os sistemas melatonérgico e GABAergic. Tem sido relatado que a administração de melatonina está associada a aumentos significativos, dose-dependentes, nas concentrações de GABA no sistema nervoso central. Observamos que a dose adicionada de melatonina em combinação com alprazolam causou níveis de sedação similares aos observados apenas com alprazolam, sugerindo que a melatonina em doses que usamos não piorou os níveis de sedação.
Benzodiazepinas são relatadas como prejudicando o desempenho psicomotor . Os relatos do efeito da melatonina no escore de orientação em relação ao tempo e lugar têm variado na literatura . Como registramos apenas o escore de orientação em relação ao tempo e lugar em nossos pacientes, ele permaneceu preservado no período perioperatório de estudo.
Estudos transversais relataram que a melatonina carece de amnésia anterógrada . A incidência de amnésia em nossos pacientes que receberam melatonina foi baixa, e comparável ao placebo. Alprazolam em doses de 0,5 mg e superiores tem sido relatada como prejudicando a retirada imediata e retardada e o reconhecimento . A adição de melatonina à alprazolam não alterou os efeitos amnésicos em nossos pacientes.
Interessantemente a maioria dos nossos pacientes pré-medicados com a combinação de melatonina com alprazolam, expressou seu desejo de obter uma pré-medicação semelhante no futuro também. As benzodiazepinas estão associadas a episódios de excitação durante o sono e mais tarde também mostram efeitos de ressaca à medida que diminuem a duração do movimento rápido dos olhos e do sono de ondas lentas . Em contraste, a melatonina é conhecida por melhorar a qualidade do sono. Enquanto benzodiazepinas são relatadas para diminuir os níveis de melatonina , a medicação combinada provavelmente melhorou a qualidade do sono no período pré-operatório para melhorar o gosto dos pacientes pela pré-medicação combinada do que a droga isolada ou placebo. Entretanto, como nosso estudo não foi projetado para abordar a razão precisa da preferência pela medicação combinada, por exemplo, melhor ansiólise ou sono ou ambos, não podemos comentar mais sobre isso.
Todos os medicamentos que usamos eram seguros em termos dos efeitos adversos encontrados. Os problemas menores que nossos pacientes reclamaram foram dor de cabeça, agitação, tonturas, náuseas e vômitos e suas frequências foram semelhantes em pacientes de todos os grupos de estudo. No entanto, nosso estudo não foi estatisticamente eficaz para detectar a incidência de eventos adversos. Tanto a melatonina quanto o alprazolam são relatados como seguros e não foram documentados até o momento efeitos graves e incômodos na faixa terapêutica.
As limitações do nosso estudo incluem uma pequena amostra considerando o ensaio factorial das duas drogas pré-medicantes e testes limitados do escore de orientação e da memória episódica visual retardada no lugar dos testes psicomotores e de bateria de memória detalhados. Além disso, também não pudemos medir os níveis sanguíneos das drogas estudadas por falta de facilidade.
5. Conclusão
Embora a combinação de melatonina alprazolam tenha reduzido a ansiedade melhor do que qualquer uma das drogas isoladamente, produziu sedação e amnésia em grau semelhante ao da alprazolam isoladamente. Mais pacientes desejavam receber a combinação de melatonina e alprazolam como pré-medicante no futuro. Os autores recomendam o uso da combinação de alprazolam com melatonina oralmente como pré-medicante em pacientes cirúrgicos.
Conflito de interesses
Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste trabalho.
Conhecimento
O estudo foi conduzido com a bolsa de pesquisa do B. P. Koirala Institute of Health Science (BPKIHS), Dharan, Nepal.