1. O que é a artemisinina e como é utilizada no tratamento da malária?

Isolado da planta Artemisia annua, ou absinto doce, a artemisinina e seus derivados são poderosos medicamentos conhecidos pela sua capacidade de reduzir rapidamente o número de parasitas Plasmodium no sangue de pacientes com malária.

As terapias combinadas à base de artemisinina (ACTs) são recomendadas pela OMS como o tratamento de primeira e segunda linha para a malária falciparum sem complicações, bem como para a malária P. vivax resistente à cloroquina. Os ACTs combinam um derivado de artemisinina1 com um medicamento parceiro. O papel do composto de artemisinina é reduzir o número de parasitas durante os primeiros 3 dias de tratamento (redução da biomassa parasitária), enquanto o papel do medicamento parceiro é eliminar os parasitas restantes (cura).

OMS recomenda atualmente 5 ACTs diferentes.2 Em áreas onde outros ACTs estão falhando, o uso de artesunate-pyronaridine, um novo ACT que recebeu um parecer científico positivo da Agência Européia de Medicamentos, pode ser considerado.3 Dois tratamentos injetáveis, artesunate ou artemeter, são recomendados para o tratamento da malária grave e devem ser seguidos por um ACT quando o paciente pode tolerar a terapia oral.

O aumento do acesso aos ACTs nos países com paludismo endémico tem sido parte integrante do notável sucesso na redução do fardo global da malária nos últimos 15 anos. Estima-se que 2,74 bilhões de cursos de tratamento de ACT foram adquiridos pelos países no período de 2010-2017. Estima-se que 62% dessas aquisições tenham sido feitas para o sector público.

Qual é a definição de “resistência à artemisinina”?

A resistência à artemisinina refere-se tipicamente a um atraso na eliminação de parasitas do paludismo da corrente sanguínea após o tratamento com um ACT. Como resultado, o composto de artemisinina é menos eficaz na eliminação de todos os parasitas num período de 3 dias entre os pacientes infectados com estirpes de malária resistentes à artemisinina.

Estudos recentes demonstraram que os mecanismos de resistência desenvolvidos pelos parasitas contra os compostos de artemisinina afectam apenas uma fase do ciclo parasitário da malária em humanos: a fase anelar. É, portanto, mais apropriado chamar “resistência parcial” à eliminação retardada, para destacar esta característica limitada no tempo e específica do ciclo. Não se sabe se a resistência parcial à artemisinina poderia evoluir ainda mais para afetar outros estágios dos parasitas, evoluindo para resistência completa.

Atualmente, mesmo que os pacientes estejam infectados com parasitas resistentes à artemisinina, quase todos os pacientes tratados com um ACT são totalmente curados desde que o medicamento parceiro seja altamente eficaz nessa área geográfica. Na ausência de resistência ao medicamento parceiro, a resistência parcial à artemisinina raramente leva ao fracasso do tratamento. Além disso, não há evidências de que a resistência parcial à artemisinina por si só tenha resultado num aumento da morbidade e mortalidade da malária no GMS. No entanto, a proporção de falhas no tratamento aumenta quando tanto a resistência à artemisinina como aos medicamentos parceiros do ACT estão presentes, em comparação com a resistência apenas ao medicamento parceiro.

Qual é o estado de resistência parcial à artemisinina em todo o mundo?

A resistência parcial à artemisinina provavelmente surgiu antes de 2001, e antes da implantação generalizada de ACTs no GMS. Até à data, foi confirmado em 5 países do GMS: Camboja, República Democrática Popular do Laos, Mianmar, Tailândia e Vietname.

No final de 2013, os investigadores identificaram um novo marcador molecular: as mutações no domínio da hélice Kelch 13 (K13) mostraram estar associadas à depuração retardada de parasitas in vitro e in vivo. O marcador molecular permite um mapeamento e monitoramento mais preciso da distribuição geográfica da resistência. Também poderia ser um mecanismo para o mapeamento retrospectivo da resistência em um grande número de ambientes.

Parasitas portadores de mutações no domínio da hélice K13 foram relatados em todos os 5 países GMS listados acima, bem como na Guiana, onde estudos estão em andamento para avaliar o impacto dessa mutação sobre a depuração retardada e a eficácia do ACT e sua propagação potencial dentro e fora da América do Sul.

Estudos moleculares mostraram que a resistência parcial à artemisinina surgiu independentemente em vários locais do GMS e se espalhou dentro da subregião. A mutação K13 identificada na América do Sul também emergiu de forma independente. Além disso, estudos recentes in vitro e moleculares mostraram a emergência da resistência parcial à artemisinina no Ruanda; o importante é que os parasitas resistentes a drogas surgiram independentemente e não se espalharam pela África a partir do sudeste asiático. A resistência parcial à artemisinina ocorreu como consequência de vários factores: más práticas de tratamento, adesão inadequada do paciente aos regimes antimaláricos prescritos, e a disponibilidade generalizada de monoterapias orais à base de artemisinina e de formas pouco padronizadas do medicamento.

Qual é o estado atual das falhas do ACT em todo o mundo?

A resistência à artemisinina por si só raramente leva ao fracasso do tratamento. No entanto, a resistência dos parasitas da malária aos medicamentos parceiros do ACT pode levar ao fracasso do tratamento (independentemente da presença de resistência parcial à artemisinina). Como consequência, vários ACTs estão falhando no Grande Mekong, uma área onde tanto a artemisinina como a resistência aos medicamentos dos parceiros de ACT foram identificadas.

O âmbito geográfico do problema pode alargar-se rapidamente e ter consequências importantes para a saúde pública: a propagação ou emergência independente da resistência aos medicamentos parceiros ou da resistência multirresistência aos medicamentos a nível global pode representar uma ameaça para a saúde pública, uma vez que não existe actualmente nenhuma medicina antipalúdica alternativa com o mesmo nível de eficácia e tolerabilidade que os ACTs.

A eficácia dos ACTs recomendados pela OMS é avaliada através de estudos de eficácia terapêutica (TES). Tais estudos a intervalos regulares nos mesmos locais permitem a detecção precoce de quedas na eficácia dos medicamentos, fornecendo evidências para orientar as políticas nacionais de tratamento da malária.

Como é que a OMS apoia os países nos seus esforços para combater a resistência multi-droga, incluindo a resistência parcial à artemisinina e a resistência aos medicamentos dos parceiros do ACT?

A OMS está a trabalhar com programas nacionais contra o paludismo, instituições de investigação e outros parceiros – dentro e fora do GMS – para mapear a presença de resistência parcial à artemisinina e resistência aos medicamentos dos parceiros; esta última é igualmente importante tendo em conta as consequências vistas em termos de falhas no tratamento do ACT.

O TES continua a ser a principal ferramenta para monitorar a eficácia dos tratamentos antimaláricos recomendados nacionalmente em todos os países. Os marcadores moleculares são uma vantagem para os sinais de alerta precoce, ou para investigar se as falhas no tratamento do TCA foram resultado de resistência. Para melhorar a resposta à resistência a múltiplas drogas no GMS, os países, com o apoio da OMS e parceiros, recolhem e analisam continuamente dados de qualidade nos locais sentinela em toda a subregião.

A redução da prevalência da malária no GMS – com o objectivo final de eliminação – irá mitigar o risco de propagação de parasitas multirresistentes fora do GMS. Em colaboração com os programas e parceiros nacionais contra o paludismo, a OMS liderou o desenvolvimento da Estratégia para a eliminação do paludismo na sub-região do Grande Mekong (2015-2030). Urgindo acção imediata, a estratégia apela para a eliminação de todas as espécies de paludismo humano em todo o GMS até 2030, com acção prioritária orientada para zonas onde foram identificados parasitas do paludismo multirresistentes.

• Estratégia para a eliminação do paludismo na sub-região do Grande Mekong (2015-2030)

Com orientações técnicas da OMS, todos os países do GMS desenvolveram planos nacionais de eliminação do paludismo. medida que os países implementam estes planos, a OMS está a fornecer apoio técnico contínuo através dos seus 5 escritórios nacionais GMS, dos escritórios regionais em Nova Deli e Manila e da sede da Organização em Genebra.

Em 2017, a OMS lançou o programa de Eliminação do Paludismo do Mekong (MME). A equipa sub-regional do MME em Phnom Penh, Camboja, apoia a estratégia de eliminação da malária do GMS, facilitando a coordenação e o diálogo entre parceiros, comunicando com as partes interessadas externas e coordenando iniciativas transfronteiriças.

A acção urgente agora irá proporcionar poupanças significativas a longo prazo, melhorando a sustentabilidade e o impacto na saúde pública das intervenções contra a malária em todo o mundo.

Quem está a financiar estes esforços?

A luta para eliminar o paludismo no GMS é apoiada através de generosas contribuições de vários doadores, incluindo: o Departamento de Negócios Estrangeiros e Comércio da Austrália, a Lei & Fundação Melinda Gates, o Fundo Global de Luta contra a SIDA, Tuberculose e Paludismo (Fundo Global), o Departamento para o Desenvolvimento Internacional do Reino Unido e a Agência para o Desenvolvimento Internacional dos EUA.

Em resposta ao surgimento da resistência parcial à artemisinina no GMS, o Fundo Global lançou a Iniciativa Regional de Resistência à Artemisinina (RAI) em 2013. O financiamento proporcionado por esta iniciativa permitiu aos países comprar e distribuir produtos como redes mosquiteiras tratadas com insecticida de longa duração (LLIN), testes de diagnóstico rápido e medicamentos de qualidade assegurada. Em 2017, o Fundo Global anunciou uma expansão da RAI (RAI2E), comprometendo-se com mais 242 milhões de dólares para o período de 2018 a 2020. A OMS está trabalhando com os países do GMS e o Fundo Global para otimizar o uso desse financiamento na sub-região.

O que mais precisa ser feito para enfrentar essa ameaça?

A ampliação das intervenções de prevenção e controle e a implementação de todas as recomendações da OMS requerem recursos financeiros consideráveis, compromisso político de longo prazo e uma forte cooperação transfronteiriça. Os países endémicos fora do GMS – e, em particular, na Região Africana da OMS, onde o paludismo ceifou cerca de 404 500 vidas em 2017 – precisam também de identificar recursos adicionais para prevenir o aparecimento e a propagação da artemisinina parcial e da resistência aos medicamentos dos parceiros.

Um dos desafios mais urgentes é reforçar a regulação do mercado farmacêutico, e remover monoterapias e medicamentos não padronizados à base de artemisina oral dos mercados em todo o mundo de uma vez por todas.

Este Q&A foi originalmente emitido em Abril de 2013 e foi actualizado pela última vez em Maio de 2019.

Notas

1. Os derivados de artemisinina incluem artesunato, artemeter e dihidroartemisinina.
2. artesunato-amodiaquina; artesunato-mefloquina; artesunato-+sulfadoxina-pirimetamina; artemeter-lumefantrina; dihidroartemisina-piperaquina.
3. Através de um procedimento regulamentar conhecido como artigo 58º, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) avalia a qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos que se destinam exclusivamente a ser utilizados fora da União Europeia.