INTRODUÇÃO

TROmboembolismo venoso (TEV) refere-se a estados da doença que incluem tanto trombose venosa profunda (TVP) quanto embolia pulmonar (EP).

Muitas sociedades clínicas têm feito diretrizes oficiais para o diagnóstico de TVP e para o diagnóstico de EP. Além disso, o CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute) tem uma diretriz para a exclusão do tromboembolismo venoso.

Todas as diretrizes concordam que o diagnóstico de TEV pode ser baseado em testes de probabilidade pré-teste e D-dímero para pacientes com probabilidade suficientemente baixa de TEV:

• Resultado do D-dímero negativo – Excluir o paciente
• Resultado do D-dímero positivo – Realizar imagens para confirmação do diagnóstico

Pois todas as diretrizes internacionais e locais sobre diagnóstico de TEV concordam que em pacientes com probabilidade de pré-teste suficientemente baixa, O teste de D-dímero pode ser usado para descartar TEV e que pacientes com alta probabilidade de pré-teste devem receber imagens confirmatórias de uma só vez e, se isso não for possível, devem ser tratados de uma só vez , não está nestas diretrizes explicitamente explicado porque o D-dímero não pode ser usado para descartar TEV em pacientes com alta probabilidade de pré-teste.

Este trabalho irá explicar e ilustrar graficamente porque o D-dímero não pode ser usado para descartar TEV em pacientes com probabilidade de alta-preparação.

A probabilidade de pré-teste, também chamada de escore de probabilidade clínica, é a probabilidade de uma pessoa ter uma determinada doença/condição antes de qualquer resultado de teste ser obtido. A probabilidade de pré-teste para grandes grupos de pessoas (como a população de um país) é a mesma que a prevalência da doença nesse grupo.

Um fluxograma do protocolo de diagnóstico pode se parecer com a Fig. 1.

FIG. 1: Fluxograma para diagnóstico de trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar (EP)

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A determinação do pré-teste é baseada em informações clínicas e algoritmos. Há vários modelos de pontuação disponíveis como a pontuação de Wells e a pontuação de Genebra. As pontuações originais incluíam três níveis: probabilidade “baixa”, “moderada” ou “alta”. As pontuações foram simplificadas para incluir dois níveis: probabilidade “improvável” ou “provável”.

Patientes com probabilidades “alta”, “DVT provável” ou “PE provável” devem receber imagens de confirmação de uma vez, e se isso não for possível, devem ser tratados de uma vez.

Patientes com probabilidades “baixa”, “moderada”, “DVT improvável” ou “PE improvável” são testados com D-dímero. Um resultado de D-dímero negativo significa que a TVP ou PE pode ser descartada. Um resultado de D-dímero positivo significa que o paciente tem de se submeter a mais imagens para diagnosticar se tem ou não TVP ou EP. Isto exclui o objectivo principal do teste de D-dímero. Um teste usado para descartar precisa ter um alto valor preditivo negativo para que possamos ter certeza de que os pacientes que descartamos não estão doentes.

INFLUENÇA DE PREVALÊNCIA NO VALOR PREDICTIVO NEGATIVO

O valor preditivo de um teste é uma medida em porcentagem das vezes que o valor (positivo ou negativo) é o valor verdadeiro, i.e. a percentagem de todos com um teste positivo que estão realmente doentes é o valor preditivo positivo (VPP) e a percentagem de todos com um teste negativo que não estão doentes é o valor preditivo negativo (VNP).

Os valores preditivos dependem da sensibilidade e da especificidade do teste. Entretanto, a prevalência, ou seja, a fração de pessoas doentes na população testada, também tem um forte impacto sobre os valores preditivos.

FIG. 2: Valores preditivos em função da prevalência. Sensibilidade do ensaio = 90%, especificidade = 90%.

Como pode ser visto na Fig. 2, o VNP diminui com o aumento da prevalência da doença e o VPP aumenta com o aumento da prevalência da doença. Para entender o motivo, considere duas populações:

• Ninguém na população está doente (prevalência = 0 %). Quando só há pessoas saudáveis em uma população, todo resultado negativo é um resultado verdadeiro-negativo e o VPL é 100%.
  Um resultado muito positivo é um resultado falso-positivo e o VPP é 0%.

• Todos os indivíduos de uma população estão doentes (prevalência = 100%). Quando há apenas pessoas doentes numa população, cada resultado negativo é um resultado falso-negativo e o VPL é 0%.
  Resultado muito positivo é um resultado verdadeiro-positivo e o VPP é 100%.

Assim podemos ver que a prevalência da doença impacta o VPP influenciando as taxas true-positivo e falso-positivo e o VPL influenciando as taxas true-negativo e falso-negativo.

Como o valor preditivo negativo é a maior preocupação para um teste de D-dímero, focarei isso no seguinte.

Os testes do D-DIMER DEVEM SER UTILIZADOS APENAS PARA PATIENTES COM BAIXA PROBABILIDADE DE PRETESTE/MODERADO/UNLIKELY PRETEST

A sensibilidade do ensaio tem uma forte influência no valor preditivo negativo. Isto porque diminuir a sensibilidade significa principalmente aumentar o número de resultados falso-negativos; veja a Fig. 3.

FIG. 3: Influência da sensibilidade sobre o valor preditivo negativo. Especificidade do ensaio = 50 %.

A influência da especificidade sobre o valor preditivo negativo é mínima, pois diminuir a especificidade significa principalmente aumentar o número de resultados falso-positivos; veja Fig. 4.

FIG. 4: Influência da especificidade sobre o valor preditivo negativo. Sensibilidade do ensaio = 95 %.

Nas diretrizes para diagnóstico de TVP e PE os ensaios de D-dímeros, que podem ser usados no diagnóstico, são agrupados em :

• Ensaios altamente sensíveis. Sensibilidade diagnóstica ≥ 95 %.
  Pode ser usado para excluir TVP ou EP em pacientes com probabilidade de pré-teste “baixa”, “moderada”, “DVT improvável” ou “EP improvável”.

• Avaliações de sensibilidade moderada. A sensibilidade diagnóstica pode ser usada para excluir TVP ou EP em pacientes com probabilidade de pré-teste “baixa”, “TVP improvável” ou “EP improvável”.

Os ensaios de D-dímeros de aglutinação de sangue total no ponto de tratamento são conhecidos por terem sensibilidades de ~85 % enquanto os ensaios ELISA têm sensibilidades de ~95 % . As especificidades diferem muito entre os ensaios de D-dímeros, mas normalmente podem estar na faixa de 30-70 % . Portanto, o que se segue baseia-se na comparação do VPL em função da prevalência para dois ensaios hipotéticos, que chamaremos de Ensaio95 e Ensaio85:

• Ensaio95
  • Sensibilidade 95% (o limite de sensibilidade mais baixo no grupo de alta sensibilidade de D-ensaios com dímeros)
  • Especificidade 50 %
• Assay85
  • Sensibilidade 85 % (uma sensibilidade típica no grupo de sensibilidade moderada dos ensaios de D-dímeros)
  • Especificidade 50 %.

Agora, porque é que os testes D-dímeros não devem ser usados para excluir o tromboembolismo venoso em pacientes com “elevada” probabilidade de pré-teste? Para entender que precisamos perceber o que um valor preditivo negativo nos diz.

Se o VPL é 95%, sabemos que em 95% dos casos quando temos um resultado negativo o paciente não está doente. Então também sabemos que em 5% dos casos quando temos um resultado negativo o paciente está realmente doente.

Se despedimos todos com resultado negativo e o VPL é 95%, então 5% de todos aqueles que despedimos com base num resultado negativo estarão doentes. No nosso caso, onde falamos de pacientes suspeitos de tromboembolismo venoso, as consequências de um diagnóstico errado podem ser graves e incluir embolia pulmonar fatal.

O que é um VPL aceitável? De preferência deve ser 100%, mas isso nem sempre é possível. A US Food and Drug Administration (FDA) requer diferentes níveis de liberação para ensaios de D-dímeros, dependendo se a alegação se destina ao “auxílio no diagnóstico de TEV” ou à “exclusão de TEV”.

No entanto, em relação ao VNP, a exigência da FDA é a mesma para ambas as alegações: VPL ≥ 97 %. Quando este requisito é atingido, 3 % ou menos daqueles que são dispensados com base num resultado negativo de D-dímero estarão doentes.

A directriz para o diagnóstico de TEV do Colégio Americano de Médicos do Tórax estima que a prevalência de TEV no grupo de “baixa”-probabilidade de pré-teste é de ~5,0 %, no grupo de “moderada”-probabilidade de pré-teste é de ~17 % e no grupo de “alta”-probabilidade de pré-teste é de ~53 %.

O documento de consenso nacional espanhol sobre diagnóstico, estratificação de risco e tratamento de pacientes com embolia pulmonar estima que a prevalência de EP no grupo “baixo”-preteste-probabilidade é de ~10 %, no grupo “moderado”-preteste-probabilidade é de ~25 % e no grupo “alto”-preteste-probabilidade é de ~9095>60 %.

A prevalência para a probabilidade de pré-teste “DVT improvável” é de ~6 % e a prevalência para a probabilidade de pré-teste “PE improvável” é de ~12 % .

Isso significa que os VNP para os grupos de probabilidade de pré-teste “improvável” serão bastante semelhantes aos VNP para os grupos de probabilidade de pré-teste “baixa” correspondentes (prevalência ~5 % e ~10 %, respectivamente) e, portanto, não são tratados separadamente.

Quando a prevalência estimada é usada para calcular os VNP para os nossos dois ensaios hipotéticos de D-dímero, obtemos os VNP listados na Tabela I.

Se compararmos os valores com a exigência do VPL da FDA ≥ 97%, podemos ver que essa exigência só é atendida para o ensaio95 para os grupos “baixo”- e “moderado”- de probabilidade de pré-teste. Para o ensaio85, ele só é atendido para os grupos de probabilidade de pré-teste “baixa”.

Nenhum dos ensaios tem um VPL suficientemente alto para ser usado para exclusão nos grupos de probabilidade de pré-teste “alta”. Se eles fossem usados para os grupos de “alta” -probabilidade de pré-teste, o pior caso seria usar o ensaio85 para descartar pacientes com EP “alta” -probabilidade de pré-teste. Neste caso, 31% dos rejeitados estariam realmente doentes e com alto risco de uma EP fatal. Isto porque o VPL é de 69 %.

Significa que quando despedimos pacientes com resultado negativo de D-dímero, 69 % deles não estarão doentes, mas os restantes 31 % estarão doentes.

			Probabilidade de pré-teste
Estado da doença	Ensaio	Sensibilidade*	“Baixa”	“Moderada”	“Alta”
				Valor preditivo negativo, %
DVT	Ensaio95	95 %	100	98	90
	Ensaio85	> 85 %	98	94	75
PE	Ensaio95	95 %	99	97	87
	Ensaio85	> 85 %	97	91	69

TÁBULO I: Valores preditivos negativos para diferentes grupos de pré-probabilidade e para TVP e PE
*Específica = 50%

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Os dados da Tabela I são ilustrados graficamente na Fig. 5 e Fig. 6; veja abaixo.

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FIG. 5: Valores preditivos negativos em função da prevalência. Prevalência de TVP para grupos de “baixa”-, “moderada”- e “alta”- pré-probabilidade mostrados.

FIG. 6: Valores preditivos negativos em função da prevalência. Prevalência de EP para grupos de “baixa”-, “moderada”- e “alta”-probabilidade pré-teste mostrados.

Da Fig. 5 e Fig. 6 pode ser visto que o Ensaio85 com a sensibilidade mais baixa só pode ser usado em populações com prevalência muito baixa de TVP ou EP, correspondendo à prevalência em grupos com probabilidade de pré-teste “baixa”, enquanto o Ensaio95 com sensibilidade alta pode ser usado em uma faixa de prevalência mais ampla, correspondendo à prevalência em grupos com probabilidade de pré-teste “baixa” e “moderada”.