Em termos darwinianos, o recente aparecimento do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) é um sucesso notável. O HIV tem prontamente explorado vários nichos proporcionados pelo nosso estilo de vida no mundo desenvolvido, incluindo viagens aéreas, dependência de narcóticos e casas de banho vaporosas e promíscuas (Shilts, 1987). No entanto, está causando a maior destruição entre as comunidades mais pobres e desprivilegiadas do mundo, nas quais a expectativa de vida caiu em média 20 anos. O número de mortes por HIV/AIDS em todo o mundo equivale a três ataques diários do World Trade Centre (Tabela 1). Grandes avanços têm sido feitos em nosso entendimento da biologia molecular do vírus, e estes têm sido rapidamente traduzidos em salvar vidas através de triagem e terapia, mas a disseminação do HIV entre os seres humanos parece estar programada para continuar, a menos que possamos desenvolver uma vacina verdadeiramente eficaz. Sem o fim da pandemia à vista, o impacto social e médico da AIDS é profundo e pode afetar a saúde humana e o desenvolvimento de formas ainda mais surpreendentes e infelizes. O HIV/AIDS apresenta um assustador, embora fascinante, danse macabro de sexo, drogas e morte.

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Ao compararmos o HIV/SIDA com outras novas epidemias de doenças infecciosas, podemos ver que normalmente nos apanham desprevenidos. Nossa única esperança é que eles sejam auto-limitados, como os surtos de Ébola na África, Nipah na Malásia, influenza H5N1 em Hong Kong, variante da doença de Creutzfeldt-Jakob (vCJD) no Reino Unido e a doença do Legionário nos EUA. Quatro desses cinco exemplos são zoonoses, cruzando de animais para humanos como resultado de mudanças na ecologia humana, como o desmatamento e a tecnologia alimentar; o quinto, a doença do Legionário, foi ajudado pela nossa criação de grandes pulmões artificiais, unidades de resfriamento e jacuzzis, que proporcionam um ambiente ideal para a propagação de um micróbio que gosta de condições quentes, úmidas e aeradas. O HIV, com seu longo, infeccioso, mas inaparente, período de incubação, não é auto-limitado e agora está fora de controle. Também começou como uma zoonose dos primatas, mas tornou-se adepto da transmissão através da atividade sexual e do uso de drogas injetáveis, assim como da mãe para o filho.

O surgimento de tantas doenças novas nos últimos 25 anos indica o quão míope foi para o Cirurgião Geral dos EUA declarar logo após a erradicação da varíola em 1977 que as doenças infecciosas tinham sido conquistadas. Além disso, as antigas têm o hábito de ressuscitar, como se pode ver pelas bactérias multirresistentes, o ressurgimento da tuberculose e a recorrência do tifo em lugares de guerra, como a Bósnia. Em seu tratado de 1546 sobre sífilis, De Contagione, escrito mais de 300 anos antes da teoria germinal da doença, Girolamo Fracastoro profetizou: “Haverá ainda outras doenças novas e incomuns no decorrer do tempo. E esta doença passará, mas mais tarde nascerá de novo e será vista pelos nossos descendentes”

Overall, podemos considerar a coleção atual de doenças infecciosas humanas de três maneiras, como listado para vírus na Tabela 2 (McMichael, 2001; Weiss, 2001b). Temos “heranças familiares” que co-evoluíram com o hospedeiro humano desde que divergimos dos símios e anteriormente. Estes são representados principalmente por infecções persistentes, muitas vezes passadas verticalmente, e tendem a ser seriamente patogênicos apenas quando a saúde do hospedeiro já está comprometida. Depois há as exposições temporárias, ou zoonoses, em que o humano é um hospedeiro sem saída. Mas algumas dessas infecções decolam para se tornarem novas aquisições que são adaptadas à manutenção em um reservatório humano. A varíola e o sarampo têm provavelmente menos de 13.000 anos de idade, e a cólera só apareceu pela primeira vez em 1817. A pandemia de gripe de 1918-1919 começou como uma nova zoonose das aves, como a gripe H5N1 em Hong Kong, em 1996. Assim, somos uma espécie nova e rica em doenças infecciosas. De facto, o aparecimento

de SIDA seguido de vCJD alertou-nos para o risco de zoonoses emergentes, permitindo-nos olhar em frente criticamente para tecnologias como a xenotransplantação (Weiss, 2000). O que impede que as exposições temporárias se adaptem à transmissão posterior não é claro; na aldeia global de hoje, o próximo surto de Ébola poderia facilmente seguir o caminho da gripe pandémica ou HIV/SIDA (Garrett, 1995). A síndrome respiratória aguda severa (SRA) é um jacto em todo o mundo, como escrevo.

Em 1836, a bordo do Beagle, Charles Darwin observou que “Onde quer que o europeu tenha pisado, a morte parece perseguir o aborígene”. Assim como as zoonoses podem atacar uma população humana totalmente ingênua, as infecções podem ser exportadas de uma área endêmica para uma área previamente não exposta. Cortez não poderia ter conquistado os astecas sem a ajuda da varíola e do sarampo, que dizimaram as populações indígenas americanas (McNeill, 1976) e assim encorajaram o tráfico de escravos como meio de fornecer mão-de-obra para as novas plantações. A abertura de rotas comerciais teve um papel importante na propagação de muitas infecções. A rota da seda da Ásia Central trouxe a peste para a Europa em 1347 (Zeigler, 1970); os espanhóis enviaram saram sarampo, varíola, malária e febre amarela para as Américas; os capitães Cook e Vancouver entregaram calamitosamente sarampo a várias populações das ilhas polinésias; e as rotas de caminhões do Zaire, passando pela Tanzânia e Uganda, para o Quênia, no início dos anos 80, fizeram o mesmo para o HIV/AIDS (Serwadda et al, 1985).

AIDS foi reconhecido pela primeira vez como uma doença em maio de 1981, e o vírus HIV causativo foi isolado pela primeira vez apenas dois anos depois (Barrésinoussi et al., 1983). Pesquisas soro-epidemiológicas em 1984 indicaram que cerca de 20% dos gays que freqüentavam clínicas e 34% dos hemofílicos já eram HIV positivos. A doença ‘Slim’ em Uganda e o agressivo sarcoma de Kaposi na Zâmbia foram encontrados como manifestações da SIDA, uma vez que 10% dos jovens adultos já eram HIV positivos na África subsaariana (Serwadda et al., 1985). Ficou claro que a AIDS não era apenas uma curiosidade entre os gays no mundo desenvolvido, mas se tornaria um problema mundial.

Agora sabemos que existem dois tipos de vírus HIV, o HIV-1 e o HIV-2, que cruzaram para humanos de espécies de primatas bastante distintas (Hahn et al., 2000). O HIV-1 está intimamente relacionado ao SIVcpz dos chimpanzés. É classificado filogenéticamente em três grupos – M, N e O – que diferem um do outro em sequência genética tanto quanto cada um deles difere do SIVcpz, indicando que cada grupo representa uma transferência separada de chimpanzé para o ser humano. O HIV-2, em contraste, assemelha-se ao SIVsm do macaco mangabé fuliginoso, com pelo menos seis transferências separadas deste vírus para humanos. Enquanto os grupos N e O do HIV-1 permanecem localizados no Gabão e nos Camarões, perto da sua antiga espécie de reservatório, e o HIV-2 está presente principalmente na África Ocidental (com alguma propagação para a Europa e Índia), o grupo M do HIV-1 deu origem à pandemia mundial, divergindo em vários clades ou subtipos, conhecidos como A-K. Ainda não está claro o que tornou o HIV-1 M mais adequado para a propagação da pandemia. Além disso, as formas recombinantes do HIV-1 estão se tornando cada vez mais evidentes em regiões onde circula mais de um grupo ou subtipo. Os recombinantes do HIV-1/HIV-2 ainda não foram registrados, mas agora que ambos são prevalentes na África Ocidental, novos vírus híbridos podem emergir.

Parece estranho que tantas transferências de primatas para o lentivírus humano tenham ocorrido na história recente. A única para a qual temos um tempo de início razoavelmente preciso é a cepa pandêmica, HIV-1 grupo M. A primeira amostra humana positiva conhecida data de 1959 em Kinshasa, Zaire, mas a partir de estudos filogenéticos detalhados das cepas existentes, uma data para o salto da espécie pode ser estimada como 1931 ± 12 anos (Korber et al., 2000). O uso generalizado de equipamento de injecção não esterilizado em África na segunda metade do século XX pode ter ajudado o HIV-1 a estabelecer um reservatório antes da sua transmissão sexual se tornar comum (Drucker et al., 2001). Assim, de um ponto de origem há cerca de 70 anos, o HIV-1 M infecta actualmente 42 milhões de pessoas, sem contar os 25 milhões que já morreram de SIDA (Tabela 1). O HIV está se espalhando rapidamente na Europa Oriental e Ásia, onde sua incidência poderia superar a da África dentro de uma década.

Para controlar a AIDS, é preciso reduzir a incidência da transmissão do HIV. Embora esteja na moda culpar a pobreza pela doença, foi uma vacina e não o alívio da pobreza que erradicou a varíola. Nosso desafio mais importante para a Aids é, portanto, desenvolver uma vacina segura, mas eficaz. Vários imunógenos foram desenvolvidos, desde partículas de vírus inteiras mortas até proteínas virais recombinantes, além de vacinas de DNA e vetores que expressam as proteínas do HIV. O priming com um, por exemplo, DNA do HIV, e o reforço com outro, por exemplo, vacinações recombinantes contendo as mesmas construções de DNA, é uma abordagem promissora (McMichael & Rowland-Jones, 2001), mas há poucas evidências até agora de que qualquer um dos imunogênicos dará proteção duradoura contra linhagens naturais heterólogas do HIV. Enquanto alguns comentadores vêem o problema de uma vacina contra o HIV/AIDS principalmente como uma falta global de vontade e coordenação (Cohen, 2001), eu o vejo mais como um impasse científico. Para citar Samuel Beckett: “Sempre tentei. Alguma vez falhou. Não importa. Tente novamente. Volte a falhar. Falhar melhor.” Um dos problemas que o desenvolvimento de vacinas enfrenta é a extrema variabilidade genética e antigénica do HIV-1. Pensamos na gripe como um vírus altamente variável, mas a população de HIV presente em um único indivíduo seis anos após a infecção pode ser tão grande quanto a variação global para um surto de gripe (Fig. 1). A melhor vacina contra a SIV é uma viva atenuada que dá ampla proteção (Shibata et al., 1997), embora não seja apropriada para uso humano. Mesmo uma vacina parcialmente eficaz que prevenisse, digamos, 50% das infecções ou exposições seria valiosa para desacelerar a pandemia.

A escala de variação do HIV. Diferença de seqüências de glicoproteínas do envelope do HIV (gp120 V2-C5) em comparação com a do Influenza A H3 (HA1). O comprimento dos raios indica o grau de divergência, com a escala mostrada. A variação do HIV em uma única pessoa seis anos após a infecção (nove genomas analisados) é semelhante à da influenza A mundial (96 genomas) em um único ano. A maior variação está na República Democrática do Congo, onde o HIV se desenvolveu pela primeira vez e diversificou em subtipos A-K (exceto o subtipo B, que é predominante no Ocidente, e o E, que é predominante na Tailândia). CRF01, forma recombinante circulante. (Adaptado de Korber et al., 2001.)

Embora não se tenha produzido uma vacina eficaz contra o HIV, muito tem sido feito na prevenção da AIDS. No início da epidemia da AIDS, antes da identificação do HIV, os epidemiologistas já sabiam que o agente causador era transmitido sexual e parenteralmente, e os imunologistas clínicos tinham caracterizado a síndrome como resultante de uma perda específica de linfócitos T-helper, CD4-positivos. Dentro de dois anos após a descoberta do HIV-1, experimentos laboratoriais haviam sido desenvolvidos em kits robustos e produzidos em massa para permitir o rastreamento sorológico de todas as doações de sangue em países desenvolvidos para anticorpos específicos do HIV. Este sucesso em tornar o sangue e os produtos sanguíneos seguros novamente é um excelente exemplo de pesquisa translacional rápida em benefício da saúde pública.

O desenvolvimento de terapêuticas para controlar a carga do HIV e a progressão para a SIDA é outra história de sucesso genuína, que foi alcançada através do desenho racional de medicamentos baseado na biologia molecular conhecida do ciclo de replicação viral. As drogas atuais em uso clínico visam duas enzimas específicas do vírus (Richman, 2001): a transcriptase reversa (RT) que é ativa em uma etapa inicial da infecção, e a protease que é necessária para a maturação das partículas do vírus progenitor. O ciclo de vida do HIV apresenta oportunidades para bloquear outras etapas da replicação (Fig. 2). Os novos medicamentos que entram na fase I/II dos ensaios clínicos incluem aqueles destinados à glicoproteína transmembrana gp41, para bloquear a fusão do envelope viral com a membrana celular, e inibidores da integrase, para evitar a inserção de um provírus no ADN cromossómico da célula recém-infectada. No entanto, nos anos 80, tornou-se evidente, a partir de ensaios iniciais com o RT chain-terminator, azidothymidine (zidovudina), que o HIV rapidamente desenvolve resistência aos medicamentos através de mutação, e a maioria das infecções rapidamente se tornam resistentes ao tratamento. A terapia combinada com três ou quatro drogas dirigidas à RT e à protease viral provou ser eficaz na redução da carga viral a longo prazo. A terapia anti-retroviral altamente activa (HAART) tem tido um efeito notável na redução da mortalidade da SIDA, mas apenas entre os que têm a sorte de ter acesso aos medicamentos (Fig. 3); e mesmo a HAART sustentada é insuficiente para eliminar o HIV e “curar” a pessoa infectada. Dentro de algumas semanas após a interrupção da HAART, a carga do vírus se recupera para níveis anteriores. Por isso, é provável que a terapia requeira o uso vitalício, o que é uma boa notícia para as empresas farmacêuticas, mas não para os pacientes ou para a economia da provisão de saúde. Ainda não se sabe se aqueles que respondem bem ao HAART acabarão por desenvolver múltiplas resistências aos medicamentos; provavelmente ganhámos uma janela de tempo em vez de uma forma indefinidamente bem sucedida de conter a doença.

O ciclo de replicação do HIV. (Reproduzido com permissão da Weiss, 2001a.)

Para quem a campainha toca. (A) Mortes anuais de AIDS na África Subsaariana (população 640 milhões) comparadas com as dos EUA (população 273 milhões). (B) Mortes nos EUA com mais detalhes, mostrando as cinco principais causas de morte em homens e mulheres de 25-44 anos de idade. Ao longo de dez anos, a SIDA veio a ser a principal causa de morte neste grupo etário geralmente saudável. O declínio acentuado da mortalidade seguiu-se à introdução da terapia anti-retroviral altamente activa, embora a prevalência da infecção pelo HIV não tenha diminuído. (Dados obtidos do UNAIDS e dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA)

Alterar o comportamento humano para reduzir a taxa de transmissão parece tão assustador quanto desenvolver uma vacina. A educação sanitária pode ter um papel, como visto em Uganda, onde menos parceiros sexuais e o uso de preservativos são encorajados. Centros de troca de agulhas limpas para usuários de drogas injetáveis foram

Dado o enorme impacto social e econômico da AIDS, não é surpreendente que os mitos que levam à negação ou culpa pelo HIV/AIDS continuem a florescer

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pioneiros nos Países Baixos. Prevenir a transmissão de mãe para filho por inibidores não-nucleósidos de RT pode cortar a transmissão vertical em mais de 50%.

Dado o enorme impacto social e econômico da AIDS, não é surpreendente que os mitos que levam à negação ou culpa pelo HIV/AIDS continuem a florescer, variando de retribuição divina a teorias conspiratórias. Alguns sites sustentam que o HIV não existe, ou se existe, é um passageiro inofensivo no corpo humano. Quando as pessoas no governo abraçam tais idéias e são atraídas pela noção de que os anti-retrovirais fazem mais mal do que bem, o seu povo sofre. Isto enfatiza a importância da Declaração de Durban (2000) ao reiterar a causalidade entre o HIV e a SIDA. A culpa pelo desencadeamento da SIDA foi atribuída aos EUA, desde a sua libertação deliberada como um vírus recombinante até à contaminação involuntária da vacina viva atenuada contra a poliomielite durante os ensaios em África, no final dos anos 50. Este desejo de responsabilizar alguma agência humana pelo que é uma calamidade natural faz lembrar a matança de judeus na Renânia, em 1348, diante da peste (Zeigler, 1970; Watts, 1997), e os mitos do século XVI sobre a sífilis, então uma nova doença. Outros mitos se agarram à esperança, tais como a visão generalizada dos homens em partes da África Austral de que o sexo com uma virgem os limpará do HIV, levando ao aumento do estupro infantil.

HIV induz deficiência imunológica, desperdício e demência, e a maioria das mortes por AIDS resultam de infecções oportunistas que são secundárias ao estado imunocomprometido. O mais importante entre elas é a tuberculose. Enquanto o HIV em um paciente com AIDS só pode ser transmitido sexualmente ou parenteralmente, sua alta carga de tuberculose é um perigo para todos os contatos próximos, além de ser um terreno fértil para cepas resistentes a drogas. Da mesma forma, a causa subjacente dos cancros sofridos pelos doentes com SIDA são as infecções persistentes por vírus que normalmente provocam doenças mais leves em indivíduos imunocompetentes. O sarcoma de Kaposi e muitos dos linfomas não Hodgkin de células B são causados pelo γ-herpesvírus, enquanto que o câncer cervical e anal é causado pelo vírus do papiloma humano tipos 16 e 18 e cepas relacionadas (Boshoff & Weiss, 2002). A incidência dessas ‘neoplasias oportunistas’ é muito maior em pacientes com AIDS (Fig. 4).

Cânceres ligados à SIDA. Taxas padronizadas de quatro tipos de câncer em 1973-1990 entre homens de 25-44 anos que nunca se casaram. Esta coorte aberta baseada na população de 83.000 foi estimada em 2% de homens HIV positivos em 1977, aumentando para 24% em 1985. O aumento dos cancros virais é notável, enquanto a incidência de cancro colo-rectal permaneceu estável. Os riscos relativos de câncer em 1990, em comparação com a população total masculina dos EUA, são de cerca de 600:1 para o sarcoma de Kaposi (KS), 37 para o linfoma não-Hodgkin (NHL), 1,0 para o carcinoma colo-retal e 9,9 para o carcinoma anal. O sarcoma de Kaposi é agora a malignidade mais frequente observada na África subsaariana, onde a taxa de infecção pelo herpesvírus do sarcoma de Kaposi é de cerca de 44% em contraste com 2,3% nos EUA (Boshoff & Weiss, 2002; Rabkin & Yellin, 1994).

A pandemia de HIV ainda está em estágio inicial de sua carga global. Diante de uma explosão de HIV entre doadores e receptores de sangue rurais, a China tomou medidas para restringir a coleta não estéril, mas a transmissão do HIV no sul e sudeste da Ásia, especialmente por prostitutas, continua sendo uma grave ameaça à saúde pública. Na pobreza urbana das favelas no Brasil e nas favelas da África e da Índia, o HIV encontra terreno fértil. O fornecimento inadequado ou a má adesão a medicamentos anti-retrovirais é uma receita segura para o surgimento de resistência multi-droga. Pode-se especular sobre o impacto futuro do HIV/AIDS em vários modelos. Será que a sociedade vai mudar para uma perspectiva mais puritana, ou a banda vai tocar (Shilts, 1987) num milénio de febre apocalíptica? Será que o grande número de pessoas imunocomprometidas vai acabar com os programas de saúde, tais como as campanhas de erradicação do sarampo e da poliomielite, uma vez que os indivíduos seropositivos se tornarão disseminadores persistentes de infecções de outra forma agudas? Será que as infecções oportunistas esporádicas, não conhecidas anteriormente e transmitidas de humano para humano, evoluirão para novos patógenos? Cerca de dez espécies de micobactérias de vida livre, tais como M. avium intracellulare, M. fortuitum ou M. kansasii, colonizam ocasionalmente os doentes com SIDA. Um deles poderia emergir como um novo flagelo de humanos como o M. tuberculosis usando esta população imunocomprometida sem precedentes como uma ajuda ao parasitismo (Weiss, 2001a)?