Aldehydeydrogenase é uma enzima responsável pela quebra do acetaldeído, um intermediário tóxico1 produzido diretamente a partir do metabolismo do álcool. A aldeído desidrogenase é extraordinariamente eficiente em manter os níveis de acetaldeído muito baixos, mesmo imediatamente após o consumo de álcool, quando o acetaldeído está sendo gerado rapidamente no fígado.

Existem enzimas aldeído desidrogenase múltiplas e suas estruturas são determinadas por diferentes genes; entretanto, este comentário examina apenas a enzima (designada como ALDH2) que é importada para a mitocôndria, a estrutura produtora de energia da célula. O artigo seminal de Harada e colegas, que na verdade é uma carta detalhada ao editor da revista Lancet, primeiro relacionou a descoberta do efeito de uma variante genética dessa enzima, que ocorre muito abundantemente nas populações orientais (asiáticas orientais).

ALDH2 é fundamental no metabolismo do acetaldeído produzido após o consumo de álcool. Em 1948 Hald e Jacobsen introduziram o disulfiram (Antabuse®), um inibidor da aldeído desidrogenase, para o tratamento clínico dos alcoólicos. Os sujeitos tratados com disulfiram que consomem álcool acumulam níveis relativamente altos de acetaldeído. Esses altos níveis de acetaldeído levam a uma resposta aversiva conhecida como reação de rubor. Além de um rubor facial, a reação de rubor também pode incluir uma freqüência cardíaca elevada (ou seja, taquicardia), dor de cabeça, palpitações cardíacas, falta de ar (ou seja, dispnéia), hiperventilação, pressão arterial baixa (ou seja, hipotensão), vertigem, náuseas e vômitos. Determinados outros medicamentos que também inibem a aldeído desidrogenase, como o metronidazol, causaram ruborização em associação com a ingestão de álcool. Essa reação de rubor também ocorre naturalmente em algumas pessoas. No entanto, o bloqueio da aldeído desidrogenase foi usado para tratar o alcoolismo muito antes da descoberta do mecanismo que causa a descarga induzida pelo álcool.

Harada e colegas relacionaram diretamente o bloqueio da aldeído desidrogenase natural com níveis elevados de acetaldeído e descarga. Wolff (1972) e outros (Zeiner et al. 1979) haviam observado que japoneses não medicados e pessoas de regiões vizinhas da Ásia frequentemente apresentavam a mesma resposta de lavagem após a ingestão de quantidades relativamente pequenas de álcool. Em 1981 Harada e seus colegas Agarwal e Goedde mostraram que algumas pessoas eram naturalmente deficientes na enzima aldeído desidrogenase (Agarwal et al. 1981). Usando uma técnica (ou seja, eletroforese de proteínas) que separa a enzima em um campo elétrico, seguida por uma mancha para a enzima, eles descobriram que a acetaldeído desidrogenase era estruturalmente diferente em pessoas nas quais a atividade aldeído desidrogenase era deficiente. Um ano depois, esses pesquisadores publicaram sua carta seminal ao editor da Lancet, relacionando achados que fecharam a ligação entre a deficiência da enzima aldeído desidrogenase e a ruborização induzida pelo álcool. Pessoas com deficiência de aldeído desidrogenase foram claramente mostradas como sendo aquelas com altos níveis de acetaldeído após o consumo de álcool.

Uma cascata de pesquisas foi desencadeada pelas observações de Harada e colegas relatadas nesta carta. A demonstração precisa de que a diferença funcional no metabolismo do álcool em pessoas com ascendência asiática oriental era atribuível a uma diferença estrutural na ALDH2 levou a estudos da proteína enzimática e do gene que determina essa enzima. Poder-se-ia dizer que, para o alcoolismo, a molécula dos anos 80 era a aldeído desidrogenase. Dois anos após o aparecimento desta carta, Yoshida e colegas (1984) mostraram que a causa da inativação da ALDH2 em sujeitos do leste asiático foi a substituição de um único aminoácido (ou seja, lisina substituída por glutamato na posição 487 da cadeia protéica). Esta substituição de aminoácidos resultou de uma única base de ADN entre os milhares de bases de ADN que compõem o gene ALDH2. Estruturalmente, a enzima aldeído desidrogenase é composta por quatro subunidades geralmente idênticas (ou seja, é um tetrâmero). O tetrâmero foi encontrado inactivado se mesmo uma das suas quatro subunidades tivesse a substituição do glutamato 487. É por esta razão que a variante inativa do gene, designada ALDH22, segue um padrão dominante de herança. Por exemplo, se a versão da ALDH2 herdada de um dos pais de um indivíduo é ALDH22, há uma perda quase completa da atividade da enzima aldeído desidrogenase.

Estudos de geografia de genes revelaram que a deficiência de aldeído desidrogenase era maior em pessoas do leste da Ásia e ausente ou quase ausente em brancos e negros. Os testes baseados em DNA mostraram que a substituição do DNA responsável pela deficiência foi a mesma entre as populações e também dentro das populações em que a deficiência é abundante. Estudos epidemiológicos de populações com alta prevalência de ALDH22 revelaram que a deficiência de aldeído desidrogenase reduz drasticamente a vulnerabilidade ao alcoolismo. Ao fazer isso, a deficiência de ALDH2 interage com outros fatores, incluindo uma variante genética comum e superativa da desidrogenase do álcool (ADH22) que aumenta a taxa de produção de acetaldeído. Assim, uma única diferença nucleotídica de DNA, presente em centenas de milhões de pessoas, influencia profundamente suas experiências com álcool e vulnerabilidade ao alcoolismo.

Uma marca de bons paradigmas científicos é sua propensão para moldar o futuro, colocando questões respondíveis que abrem novas perspectivas intelectuais. Para a aldeído desidrogenase, muitas das perguntas mais interessantes e humanisticamente mais significativas permanecem sem resposta. Por exemplo, quais são os riscos adicionais além da descarga para pessoas com deficiência de aldeído desidrogenase que consomem álcool? Esta questão está sendo intensamente explorada de várias maneiras, incluindo a comparação de alcoólicos com e sem doença hepática.

Os pesquisadores estão apenas começando a fazer outras perguntas importantes. Por exemplo, por que os asiáticos orientais têm tão freqüentemente deficiência de aldeído desidrogenase por acaso ou necessidade (ou seja, houve alguma vantagem biológica nos tempos antigos e existe alguma vantagem atual em possuir o gene ALDH22)? As pessoas que se abstêm do uso de álcool sofrem alguma consequência negativa da deficiência de aldeído desidrogenase?

A grande excitação atual na pesquisa sobre álcool gira em torno da identificação de fatores genéticos que, como o ALDH22, agem para influenciar a vulnerabilidade de uma pessoa ao álcool, mas que atuam no nível do cérebro. Tais fatores podem levar uma pessoa a procurar o álcool mais avidamente e responder a ele com maior ou menor sensibilidade. Estudos familiares intensivos, como o National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism’s Collaborative Study on Genetics of Alcoholism (COGA), estão em andamento para identificar tais fatores. Uma vez identificados os genes, serão necessários estudos gene-ambientais e de interação gene-gene para entender melhor as forças que se combinam no desenvolvimento da vulnerabilidade ao alcoolismo. Os estudos epidemiológicos sobre ALDH22 mostram que tais fatores genéticos agem de forma probabilística ao invés de determinística para influenciar a vulnerabilidade ao alcoolismo. Em outras palavras, pessoas com um fator de vulnerabilidade genética podem ter maior probabilidade de se tornarem alcoólatras, mas não estão predestinadas a desenvolver a doença.

Quais são os fatores que influenciam alguns indivíduos a se tornarem alcoólatras, mesmo que tenham deficiência de aldeído desidrogenase? Estudos de alcoólatras portadores da variante protetora aldeído desidrogenase podem revelar outros fatores genéticos e não-nongenéticos que levam ao alcoolismo ou que são protetores do alcoolismo. Exemplos de influências genéticas e gene-ambientais envolvendo aldeído desidrogenase incluem a descoberta de que variações na aldeído desidrogenase alcoólica desempenham um papel interativo na vulnerabilidade ao alcoolismo (Thomasson et al. 1991) e a descoberta de que a vulnerabilidade ao alcoolismo está aumentada nos asiáticos orientais que imigraram para a América do Norte.