Indicações clínicas de concentrados de complexo de protrombina

PCC foram originalmente desenvolvidos para o tratamento de pacientes com hemofilia B; entretanto, devido à disponibilidade nos últimos anos de concentrados de alto fator de pureza IX derivados do plasma e, mais recentemente, de um produto recombinante de fator IX, suas indicações têm mudado progressivamente deste distúrbio hemorrágico para a terapia de reposição de fatores de coagulação congênitos ou adquiridos dependentes de vitamina K1. De fato, os PCC estão indicados para o tratamento ou profilaxia de sangramento em deficiência congênita de qualquer um dos fatores de coagulação dependentes de vitamina K quando não estão disponíveis produtos de fator de coagulação específicos purificados (na Itália deficiência de fator II e/ou fator X)9. Entretanto, a principal indicação para PCC é na verdade a reversão urgente da sobre-anticoagulação com a varfarina. Os antagonistas da vitamina K atuam através da inibição da gama-carboxilação dependente da vitamina K dos fatores de coagulação II, VII, IX e X e também das proteínas C e S dos fatores anticoagulantes endógenos, sintetizados no fígado4. A complicação primária da terapia anticoagulante oral com cumarinas é o sangramento. Em estudos epidemiológicos em larga escala em pacientes que recebem terapia anticoagulante oral, a incidência anual de grandes complicações hemorrágicas variou de 1,1% a 1,5%, sendo os locais gastrintestinais e intracranianos os mais freqüentemente envolvidos (30-60% e 17-30%, respectivamente)10,11. O objetivo da reversão urgente da varfarina é elevar os níveis ou substituir os fatores de coagulação dependentes da vitamina K12. Quatro opções estão disponíveis para a reversão da terapia anticoagulante oral: retenção do antagonista da vitamina K, administração de vitamina K oral ou intravenosa, substituição dos fatores deficitários por PCC ou FFP e, como recentemente sugerido, contornando a cascata de coagulação com o fator VII recombinante ativado (rFVIIa)13,14. Entretanto, embora pequenas séries de casos tenham sugerido um papel potencial para o fator recombinante, em doses que variam de 10 a 90 μg/kg, para reversão rápida da varfarina15, até o momento não foram realizados estudos prospectivos e randomizados comparando a eficácia e segurança da rFVIIa com FFP ou PCC para reversão de sangramento agudo relacionado à varfarina. Embora seja difícil prever a resposta do paciente, a vitamina K pode geralmente ser administrada a menos que o paciente esteja sangrando ativamente, devido ao maior tempo necessário para reverter a sobre-anticoagulação3,4. Há um consenso geral de que a hemorragia grave ou com risco de vida requer reversão rápida e completa da varfarina, que só pode ser obtida com FFP ou PCC16,17. No entanto, a PCC tem várias vantagens sobre a FFP. Primeiro, vários estudos comparativos têm demonstrado que os PCC são mais eficazes que a PCP na correção da Relação Internacional Normalizada (RNI)3,18. Por exemplo, em um estudo realizado por Makris e colegas, a média de INR pós-tratamento em pacientes que receberam quatro unidades de FFP foi de 2,3, em comparação com 1,3 entre os pacientes que receberam PCC na dose de 25-50 UI/kg19. Além disso, o tratamento foi considerado como tendo falhado em todos os pacientes que receberam PFP, pois o menor INR relatado após a terapia com PFP foi de 1,6. Da mesma forma, em um estudo conduzido por Cartmill e colegas, apenas um dos seis pacientes que receberam quatro unidades de PFF alcançou um nível seguro de INR abaixo de 1,5, comparado com cinco dos seis pacientes que receberam PCC na dose de 50 IU/kg20. Neste estudo, o tempo médio de correção foi menor com PCC do que com PFP (41 minutos versus 115 minutos). Dois outros estudos mostraram que, em comparação com a PCP, a PCC foi associada a uma redução significativa da progressão clínica da hemorragia intracerebral e uma redução maior e mais rápida (quatro a cinco vezes) da RNI21,22. Estes resultados positivos foram ainda apoiados pelo estudo multicêntrico prospectivo muito recente realizado por Imberti e colegas em 92 pacientes com hemorragia intracraniana induzida por anticoagulantes orais tratados com PCC em doses de 35-50 UI/kg23. Uma revisão recente feita por Leissinger e colegas24 da literatura publicada nos últimos 30 anos identificou 506 pacientes de 14 estudos (7 prospectivos, 1 caso-controle e 6 retrospectivos) que receberam PCC para reversão urgente da varfarina devido a sangramento importante ou cirurgia de emergência. Dentre os cinco estudos em que a PCC foi comparada à PFP, a PCC foi considerada mais eficaz em encurtar o tempo para a correção do INR. Assim, os autores concluíram que a PCC oferece um método rápido e específico para substituir fatores de coagulação dependentes da vitamina K e restaurar a hemostasia normal no contexto da anticoagulação excessiva.

Outra grande vantagem da PCC em relação à PFP é que são necessários volumes menores da primeira para reverter a anticoagulação25. Isto porque a concentração de fatores de coagulação no PCC é aproximadamente 25 vezes maior do que a do plasma humano3. Assim, enquanto o PCP é freqüentemente administrado em doses de cerca de 15 mL/kg, as doses recomendadas de PCC necessárias para atingir níveis de 50-100% de fatores complexos de protrombina podem ser administradas em volumes de injeção de 1-2 ml/kg. O volume reduzido com PCC minimiza o risco de sobrecarga de líquidos, especialmente em pacientes com sistema cardiovascular comprometido, e diminui o tempo necessário para a infusão. Os PCC também são mais rápidos de preparar do que os PFP, pois geralmente podem ser armazenados à temperatura ambiente, permitindo a administração sem aquecimento, enquanto que os PCC devem ser primeiro descongelados e depois aquecidos17. Além disso, os PCC têm um perfil de segurança melhor do que a PFF, pois passam por etapas de inativação viral para minimizar o risco de transmissão de uma variedade de agentes infecciosos, incluindo os priões17. Outra consideração importante é a associação da PFC com o risco de lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão (TRALI), uma das principais causas de morte após a transfusão26. Este risco não está presente com o uso de PCC, pois os anticorpos responsáveis pelo TRALI são removidos durante os processos de fabricação17,

Baseado nos resultados dos estudos clínicos, vários artigos de revisão e diretrizes nacionais atualmente recomendam o uso de PCC como tratamento primário para reversão rápida de anticoagulante em pacientes com sangramento com risco de vida e aumento da INR4,27-35. Recentemente, a Holanda e colegas mostraram que um PCC contendo baixas quantidades de FVII (um PCC de três fatores) não diminuiu satisfatoriamente os níveis supra-terapêuticos de INR que necessitavam de suplementação plasmática36. Em contraste, vários estudos prospectivos realizados entre pacientes que necessitaram de cirurgia de emergência ou que sofreram sangramento importante documentaram que o PCC de quatro fatores Beriplex P/N reverte a anticoagulação da varfarina de forma rápida, eficaz e segura37-42. Esse PCC também foi considerado eficaz no controle ou prevenção de sangramentos agudos em pacientes com doenças críticas ou doença hepática grave envolvendo deficiência de fatores de coagulação dependentes de vitamina K43,44. Assim, em países nos quais há PCC de três e quatro fatores disponíveis, o último é preferível, mas quando não há um produto de quatro fatores é aconselhável usar um produto de três fatores junto com uma pequena quantidade de FFP (como fonte de FVII)45,

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