Utilização de iNO no Lactente Pré-termo

RCTs e meta-análises grandes O interesse no uso de iNO para o lactente prematuro com desconforto respiratório aumentou após os resultados positivos observados nas RCTs a termo e a curto prazo com FCR associada à HPP.23,25 A eficácia do iNO em bebês a termo e a curto prazo deve-se principalmente ao seu papel como vasodilatador pulmonar seletivo; entretanto, investigações básicas e de modelos animais demonstraram que o NO endógeno deficiente perturba o desenvolvimento parenquimatoso e vascular pulmonar e que o NO exógeno pode beneficiar o pulmão em desenvolvimento por seus efeitos no remodelamento vascular, inflamação e edema pulmonar, mecânica pulmonar, crescimento pulmonar, angiogênese e músculo liso das vias aéreas.41-44 Infelizmente, estudos clínicos randomizados avaliando a eficácia do iNO na prevenção da displasia broncopulmonar (DBP) em bebês prematuros têm produzido resultados mistos e não foi identificada uma população pré-termo específica que claramente se beneficia do uso de óxido nítrico.45-53 Os ensaios em bebês prematuros foram amplamente categorizados com base nos critérios de entrada; entrada nos primeiros três dias com base no alto índice de oxigenação (resgate), uso rotineiro em bebês prematuros entubados (profiláticos), e inscrição posterior para maior risco de DPB (prevenção de DPB).54 Essa categorização é útil na comparação dos resultados do estudo, mas outras variáveis como idade gestacional, peso ao nascer, idade cronológica no início, dose, duração do uso e modo de ventilação são outros parâmetros potencialmente importantes.

O primeiro grande estudo randomizado de iNO em bebês prematuros foi realizado por Schreiber et al.45 Foi um estudo de centro único com uma alta proporção de bebês negros e concluiu que o iNO na dose de 10 ppm administrado profilaticamente a bebês prematuros com menos de 34 semanas e menos de 2 kg resultou em uma menor taxa de morte ou DBP quando comparado ao placebo (49% versus 64%, p=0,03). Além disso, observaram uma menor taxa de hemorragia intracraniana grave (HIC) ou leucomalácia periventricular (PVL) no grupo iNO (12% versus 24%, p=0,04). Surpreendentemente, a análise dos subgrupos constatou que o benefício do iNO foi observado apenas em bebês menos doentes com uma IOT abaixo de 6,9. Os bebês também foram randomizados para ventilação mecânica convencional ou oscilação de alta freqüência. A análise dos subgrupos favoreceu o uso do iNO na ventilação mecânica convencional; entretanto, a interação não foi significativa (p=0,11).

O próximo estudo, publicado pela NICHD Neonatal Research Network, focou o uso do iNO como resgate para bebês com insuficiência respiratória grave e IOT alta após tratamento com surfactantes.47 Este estudo multicêntrico realizado em 16 centros acadêmicos não encontrou diferença na taxa de óbito ou DBP (80% com iNO versus 82% em controle, p=0,52). O estudo foi interrompido precocemente após uma análise provisória planejada com 420 dos 440 bebês matriculados devido a uma maior incidência de ICH ou PVL grave no grupo iNO. Quando todos os dados do estudo estavam disponíveis para análise, a diferença na HIC grave ou PVL não era mais estatisticamente significativa (39% versus 32%, p=0,11). A análise dos subgrupos encontrou uma interação significativa do tratamento e do peso ao nascer no desfecho (p=0,02). Os lactentes ≤1000 g (n=316) tiveram taxas elevadas de DPB e morte quando tratados com iNO, bem como taxas elevadas de HIC grave ou PVL, enquanto os lactentes >1000 g (n=104) tiveram uma redução estatisticamente significativa na DPB ou morte quando tratados com iNO (50% versus 69%, RR 0,72, IC 95% 0,54-0,96, p=0,03). Os resultados contrastaram com o benefício observado no ensaio de Schreiber, mas provavelmente estiveram relacionados com as diferenças nas populações de pacientes. O estudo NICHD foi um estudo maior, multicêntrico, matriculando bebês menos maduros e com baixo peso ao nascer, com IOs médios significativamente mais altos (ver Tabela 1). A proporção de bebês negros no estudo NICDH foi menor. A maior taxa de ICH nos bebês <1000 g é preocupante e plausível dado o efeito do INO no tempo de sangramento e agregação plaquetária. Maiores taxas de ICH também foram observadas em estudos de caso de uso de iNO em bebês prematuros.55,56

Um estudo piloto do uso de iNO em bebês pré-termo maiores com peso ao nascer >1500 gramas e idade gestacional <34 semanas foi realizado concomitantemente com o ensaio NICHD.48 A coleta de dados piloto realizada nos centros da Rede Neonatal do NICHD tinha estabelecido que haveria um baixo número de bebês nessa faixa de peso. A coleta simultânea de dados randomizados para este grupo de peso foi vista como desejável, apesar da probabilidade de que não haveria energia suficiente. Nos vinte e nove bebês inscritos, o iNO não diminuiu a taxa de mortalidade ou BPD após ajuste para diferenças no uso de surfactantes, modo de ventilação e estratos de entrada de OI.

Foi realizada uma análise secundária dos dados do ensaio de NICHD usando modelos de regressão logística em etapas e modelos de Árvore de Classificação e Regressão (CART) para identificar variáveis predizendo morte ou BPD.57 Os principais fatores associados com a morte ou BPD foram menor peso ao nascer, sexo masculino, maior gravidade da doença medida pelo OI, e o estado de nascença. A magnitude da melhora na PaO2 em resposta ao iNO não foi encontrada associada ao óbito ou à DBP, indicando que a resposta inicial ao iNO em prematuros com insuficiência respiratória grave pode não ser uma boa indicação de se o iNO deve ser continuado.

Um pequeno estudo controlado multicêntrico randomizado foi realizado no Reino Unido para determinar se o uso de iNO em bebês prematuros era clinicamente eficaz e econômico.49 Os bebês eram elegíveis se o médico não tivesse certeza se um bebê poderia se beneficiar do iNO. O resultado primário do estudo foi a morte antes da alta ou incapacidade com 1 ano de idade corrigida. O recrutamento para o estudo foi dificultado pelo uso de etiquetas abertas e pela falta de vontade de randomizar bebês gravemente enfermos, e o estudo foi interrompido sem o tamanho de amostra desejado de 200, com 145 inscritos. Não houve evidência de um efeito do iNO no resultado primário (RR 0,99; IC 95% 0,76-1,29; p=0,94). Os custos totais médios por criança com 1 ano de idade corrigida foram significativamente mais elevados no grupo iNO, em parte devido ao custo do iNO, mas principalmente devido a um maior tempo de ventilação no grupo iNO. A conclusão foi que havia evidência de prolongamento da terapia intensiva com aumento de custos associados sem nenhuma evidência de benefício e por estas razões o iNO não poderia ser recomendado para bebês prematuros com insuficiência respiratória grave.

Hascoet et al. relataram o uso de iNO em bebês prematuros <32 semanas aleatórias a 5 ppm de iNO ou placebo se atendessem aos critérios de insuficiência respiratória hipóxica (FiO2 >40% e razão artério-alveolar <0,22).50 Este estudo foi realizado em 10 centros na França e Bélgica e os bebês que desenvolviam insuficiência respiratória refratária receberam o iNO de marca aberta por recomendação da Agência Francesa de Medicamentos. O resultado primário foi a sobrevida intacta aos 28 dias de idade, definida como sem suporte respiratório ou uso de oxigênio, sem ICH maior que o grau I, e sem hipoxemia refratária. Havia 145 bebês que desenvolveram FAR. Não houve melhora no desfecho primário; entretanto, o risco de DPB foi menor no grupo iNO quando comparado ao grupo controle. Não foram observadas outras diferenças nos resultados secundários ou de segurança.

Um dos maiores estudos multicêntricos realizados foi o uso profilático de baixa dose de iNO em todos os bebês pré-termo intubados <34 semanas de gestação por Kinsella et al.51 Não foi observada diferença na taxa de DPB ou morte; entretanto, os bebês que receberam iNO tiveram uma taxa menor de lesão cerebral definida como HIC grave, ventriculomegalia ou PVL (p=0,03). Os efeitos variaram significativamente de acordo com o peso ao nascer. A lesão cerebral foi significativamente menor no grupo tratado com iNO com pesos de 750 a 999 gramas (p=0,006), enquanto a DBP foi menor no grupo tratado com iNO com pesos de 1000-1250 g (p=0,001). O mecanismo potencial pelo qual o iNO poderia fornecer neuroproteção não é conhecido.

O primeiro estudo dentro da categoria “Prevenção da DBP” foi o estudo do Óxido Nítrico (para Prevenir) Doença Pulmonar Crônica (NO CLD). Ballard et al.52 constataram que a terapia com iNO melhorou a sobrevivência sem DPB na 36ª semana de gestação (43,9% com iNO versus 36,8% no controle, p=0,042). Este estudo teve uma estratégia muito diferente com foco na prevenção da DBP usando uma dose inicial de 20 ppm, adiando o início do tratamento até 7 a 21 dias após o nascimento, e continuando o tratamento por um mínimo de 24 dias. Ao tratar apenas os bebês que necessitavam de ventilação mecânica pelo menos 7 dias após o nascimento, os bebês com doença pulmonar em desenvolvimento que apresentavam um risco muito alto de DPB foram visados.58 Análises pós-hoc indicam que o iNO teve o maior benefício em bebês ao iniciar o tratamento 7 a 14 dias após o nascimento, sem nenhum benefício apreciável para aqueles bebês que começassem mais tarde do que o 14º dia pós-natal. Além disso, o efeito do iNO parecia diferir de acordo com a raça (p=0,05 para a interação).

O ensaio EUNO foi um TCR grande, multicêntrico, realizado em 36 UCIN em 9 países da União Européia, projetado para testar se a profilaxia, baixa dose de iNO administrada por um mínimo de 7 dias e até 21 dias melhorou a sobrevivência sem DPB em bebês que necessitam de surfactante ou CPAP com uma FiO2 de pelo menos 30%.53 A população alvo para este ensaio diferiu dos ensaios anteriores, uma vez que os bebés com doença pulmonar grave com FiO2 à entrada superior a 0,50 foram especificamente excluídos. Este desenho foi escolhido com base na análise post hoc do ensaio de Schreiber, observando-se uma redução na mortalidade ou DBP na coorte com IO<6,94. O estudo inscreveu 800 recém-nascidos e não encontrou diferenças significativas na sobrevida sem DPB entre o iNO tratado e os controles (65% versus 66%, p=0,73). Os autores concluíram que a baixa dose de iNO começou dentro de 24 horas após o nascimento e continuou por uma mediana de 3 semanas não melhora a sobrevivência sem DPB.

Um ensaio multicêntrico patrocinado pela indústria, o ensaio NEWNO, foi concebido e conduzido com o objectivo de replicar ou melhorar os resultados do ensaio Ballard.46 A entrada no estudo foi alterada de 5 para 14 dias em vez de 7-21 dias, dada a análise post-hoc do ensaio Ballard. Tal como o ensaio Ballard, a dose inicial de iNO foi de 20 ppm durante 72 a 96 horas e o iNO foi desmamado para uma dose de 5 ppm durante um total de 24 dias. O estudo inscreveu 451 recém-nascidos pré-termo e concluiu que o iNO não melhorou a sobrevivência sem DPB em comparação com placebo (35% contra 32%, p=0,43). Não houve diferenças significativas em nenhuma das medidas de desfecho secundário ou eventos adversos. As razões para a inconsistência nos resultados entre os ensaios Ballard e NEWNO não são claras. Os resultados do estudo ainda não foram publicados ou incluídos em meta-análises.

As meta-análiseseverais dos estudos iNO foram publicadas, todas com conclusões semelhantes. A mais recente revisão Cochrane feita por Finer e Barrington em 2010 foi baseada na revisão de 14 TCRs, agrupando-os em 3 categorias com base nos critérios de entrada usados como descrito anteriormente.54 Nenhum benefício clínico importante foi visto em qualquer um dos subgrupos (Figura 5). O uso de resgate para bebês prematuros gravemente enfermos não foi eficaz e foi associado a um aumento não significativo de 20% na HIC grave. O uso de rotina precoce não melhorou o dano cerebral ou melhorou a sobrevivência sem DPB. O uso posterior de INO não demonstrou um benefício significativo nesta análise com base em dados resumidos, mas a revisão sugeriu que era necessário um estudo adicional. O ensaio Ballard registou uma elevada proporção de nascimentos múltiplos e múltiplos aleatórios como clusters. A técnica estatística, múltiplo outputation, utilizada para lidar com a possível correlação de resultados entre irmãos de nascimentos múltiplos, não pôde ser reproduzida usando os dados disponíveis e portanto a meta-análise difere da publicação original.

Análiseeta do efeito do iNO na morte ou DBP com 36 semanas pós-menstrual (Adaptado de óxido nítrico inalado para insuficiência respiratória em bebês prematuros. Cochrane Review Update, Neonatology 2012;102:251-3.)54

Para determinar ainda mais se havia algum subgrupo que se beneficiasse da terapia com iNO, foi realizada uma meta-análise de dados individual-paciente (DPI).59 Essa análise envolveu a coleta central de dados de cada paciente inscrito em um estudo. A vantagem é que a uniformidade na definição das características e resultados dos pacientes é alcançada. O objetivo específico foi determinar se os efeitos do iNO diferiam de acordo com o paciente ou fatores relacionados à intervenção, como idade gestacional, peso ao nascer, raça, uso de esteróides pré-natais, idade na aleatorização, gravidade da doença, modo de ventilação, dose e duração do iNO. A IPD analisou dados de 3298 lactentes inscritos em 12 dos 14 ensaios realizados. A conclusão foi que não houve efeito estatisticamente significativo do iNO sobre a morte ou DPB ou eventos neurológicos graves sobre a neuroimagem. Além disso, não houve diferenças no efeito do iNO de acordo com as características do nível do paciente; entretanto, em ensaios que utilizaram uma dose inicial de iNO ≥5 ppm houve evidência de benefício (interação p=0,02). Este último achado foi baseado no benefício visto no estudo Ballard, que também teve outras diferenças no desenho do estudo. Os resultados da meta-análise IPD dos dados do estudo internacional não suportaram uma recomendação para o uso rotineiro de iNO em bebês prematuros com insuficiência respiratória.

uso de iNO em bebês com PPROM, oligoidramnios e hipoplasia pulmonar Os neonatos com histórico de ruptura prematura de membranas (PPROM) pré-termo e subsequente oligoidramnios estão em risco significativo de hipoplasia pulmonar letal. Em um estudo mais antigo, neonatos com PPROM antes das 25 semanas de gestação com oligoidrâmnio grave por mais de 14 dias tinham uma mortalidade prevista superior a 90%.60 A hipoplasia pulmonar é freqüentemente acompanhada de hipertensão pulmonar significativa e vários relatos de casos têm sugerido melhor oxigenação com iNO.61,62 Foram identificados lactentes com PPROM, oligoidramnios e suspeita de hipoplasia pulmonar inscritos no estudo NICHD Preemie iNO e foi analisado o efeito do iNO neste subconjunto de lactentes.63 Doze dos 449 lactentes tinham suspeita de hipoplasia pulmonar associada a PPROM e oligoidramnios. Seis foram expostos ao iNO e seis foram controle. O grupo tratado com iNO teve um aumento médio na PaO2 de 39 ± 50 mm Hg versus uma diminuição média de 11± 15 mm Hg no grupo controle. A mortalidade foi de 33% versus 67%, a BPD 40% versus 100% e a ICH ou PVL grave 20% versus 50% nos grupos iNO e controle, respectivamente. Nenhuma dessas alterações atingiu significância estatística devido ao pequeno tamanho da amostra. Entretanto, a revisão do número limitado de casos deste grande estudo multicêntrico sugere que o uso do iNO nesta população específica de pacientes pode diminuir a taxa de DPB e morte sem aumentar a HIC grave e a PVL. A hipertensão pulmonar observada em recém-nascidos pré-termo com PPROM, oligoidrâmnio e hipoplasia pulmonar tem uma patofisiologia semelhante à observada em lactentes a termo. Pelo menos dois outros estudos de caso recentes nesta população de pacientes relatam uma melhora na sobrevida com tratamento iNO.64,65 Infelizmente, um estudo controlado randomizado não é considerado viável devido à baixa freqüência desta condição e ao número de centros necessários para a realização de tal estudo. A segunda razão, e talvez a mais importante, é a falta de equipamentos.66

Desfechos médicos, respiratórios e neurodesenvolvidos a longo prazo Existe um conjunto significativo de literatura descrevendo os resultados médicos e neurodesenvolvidos a longo prazo dos recém-nascidos inscritos nos 8 TCR descritos anteriormente.67-75 Apenas o estudo França/Bélgica e o recente estudo NEWNO não têm publicações relatando resultados após a alta hospitalar. O único estudo que relatou resultados neurodesenvolvidos melhorados no grupo tratado com iNO foi o estudo de centro único.67 Mestan et al. encontraram resultados neurodesenvolvidos anormais em 24% dos bebês tratados com iNO aos dois anos de idade corrigidos, em comparação com 46% dos bebês controle (p=0,01). Este efeito persistiu após o ajuste para peso ao nascer, sexo, doença pulmonar crônica e ICH ou PVL grave. Aos 5,7 anos de idade, os bebês tratados com iNO continuaram a ter melhores resultados com menos morbidades crônicas ou dependência tecnológica (p=0,05) e menos incapacidade funcional (p=0,05).68 Apenas um estudo relatou melhora nos resultados respiratórios em sobreviventes tratados com iNO. No estudo NO-CLD, os bebês tratados com iNO receberam significativamente menos broncodilatadores, esteróides inalados, esteróides sistêmicos, diuréticos e oxigênio suplementar após a alta.74 Entretanto, a coorte tratada com iNO não teve redução nas hospitalizações, e a taxa de comprometimento do desenvolvimento neurológico aos 2 anos de idade não foi menor quando comparada ao grupo placebo.73 As demais publicações que descrevem os resultados médicos, respiratórios e de neurodesenvolvimento nos sobreviventes tratados com iNO não atribuem nenhum impacto adverso ou benéfico.

Declarações do Comitê de Feto e Recém-Nascido da Sociedade Canadense de Pediatria e do Comitê de Feto e Recém-Nascido da Academia Americana de Pediatria foram publicadas em 2012 e 2014, respectivamente.62,77 A declaração canadense espelhava o relatório do Consenso NIH afirmando que o iNO não parecia ser eficaz como um resgate ou tratamento de rotina; contudo, pode ser benéfico para um pequeno número de neonatos gravemente doentes, como aqueles com insuficiência respiratória associada a oligoidrâmnios.62 Surpreendentemente, a declaração da AAP foi mais longe e não reconheceu quaisquer indicações para o uso do iNO em bebês prematuros.77

O uso do iNO na era recente Apesar das recomendações menos encorajadoras da declaração do Consenso e do Comitê sobre o Feto e Recém-Nascido, o uso do iNO para bebês prematuros se tornou mais prevalente em muitos ambientes de prática. Uma análise do uso de iNO fora do rótulo em prematuros nas 23-29 semanas de gestação utilizando o Pediatrix Medical Group Clinical Data Warehouse para o período 2009-2013 mostrou um aumento relativo de 23%, de 5,03% para 6,19% (p=.003).78 As taxas de utilização do iNO foram inversamente proporcionais à idade gestacional; o iNO foi utilizado em 13,9% dos bebês com 23-24 semanas, em comparação com 0,6% dos bebês nascidos com 33 semanas. O motivo para o uso não foi coletado. Os autores estimaram que esse uso nos hospitais Pediatrix custou aos contribuintes US$ 19,6 milhões em 2013. Para responder uma pergunta relacionada ao uso do iNO para prevenção da DPB após a Conferência de Desenvolvimento do Consenso, Truog et al. investigaram o uso do iNO quando iniciado em ≥7 dias de idade dentro de 13 centros NRN comparando o uso de 2011 com o de 2008-2010. O uso global diminuiu de 4,6% para 1,6% (p<0,001).79 Doze dos 13 centros demonstraram uma redução significativa, muitas vezes eliminando o uso do iNO nesta população, e houve também uma redução global na variabilidade entre os centros. Esta constatação contrasta com a maioria dos outros relatórios onde o uso está em ascensão. Usando a análise de propensão, o uso do iNO em ≥7 dias de idade em bebês <29 semanas não foi associado com uma melhora na morte ou DBP severa consistente com os achados das meta-análises. Outra análise do uso do iNO foi realizada utilizando o Perinatal Quality Care Collaborative da Califórnia.80 Os autores examinaram o uso do iNO em bebês pré-termo 22 a <34 semanas de gestação durante o período 2005-2013. No total, 2,6% foram expostos ao iNO; entretanto, a exposição foi maior na coorte de idade gestacional mais baixa e nos centros regionais, em comparação com as UCNIs comunitárias. Na coorte de 22 a 24+6/7 semanas de gestação cuidada nos centros regionais, a taxa média de exposição foi de 10,63% com uma variação interquartil hospitalar de 3,8% a 22,6%. A razão para o uso prevalecente de iNO não rotulado, apesar de qualquer evidência clara de melhora da sobrevida, não é clara. Vários autores têm especulado que o aumento da saturação de oxigênio após a exposição ao iNO leva os neonatologistas a atribuir sua sobrevivência a esta resposta fisiológica.66,78 Finer e Evans sugerem que diretrizes baseadas em evidências para o uso do iNO em bebês prematuros devem ser desenvolvidas pelas unidades.66 As diretrizes devem deixar espaço para o julgamento individual; entretanto, também devem reconhecer os dados acumulados que mostraram o maior risco e a menor eficácia em bebês prematuros <1000 gramas. Um comentário recente de Kinsella et al. foca no tratamento da hipertensão pulmonar grave em recém-nascidos prematuros.81 Eles enfatizam que o papel do iNO no manejo agudo da FHR grave com hipertensão pulmonar associada não foi totalmente abordado e também reconhecem que um TCR não é viável pelas razões discutidas anteriormente. Propõem um registro prospectivo de recém-nascidos com hipertensão pulmonar grave que são tratados com iNO, outros vasodilatadores, bem como aqueles não tratados para definir melhor o papel do iNO nesta subpopulação.