Discussão

Câncer do ovário continua a ser um problema substancial da actual ginecologia oncológica associado a um diagnóstico tardio, a uma baixa eficácia de tratamento e a uma elevada mortalidade. Novos métodos de diagnóstico do carcinoma ovariano são introduzidos regularmente, porém tais ações não melhoram significativamente o resultado do tratamento. É de grande importância a busca de novos fatores que nos permitam prognosticar os resultados do tratamento e nos ajudem a selecionar um grupo de pacientes do sexo feminino com mau prognóstico que necessitem de uma terapia mais agressiva.

Em nosso estudo, avaliamos os níveis séricos de hormônios pertencentes à família TGF-β, a saber, a inibição A e a inibição B. Constatamos que as concentrações de inibição A e B não diferiram significativamente dependendo do nível de desenvolvimento clínico (estágio FIGO) e do tipo de exame histopatológico. Os níveis de inibina A não se correlacionaram com uma taxa de sobrevivência de 5 anos. Devido ao nosso conhecimento, somos os primeiros a avaliar os níveis de inibição A em relação à taxa de sobrevivência de 5 anos em mulheres com carcinoma epitelial dos ovários. Há alguns relatos na literatura sobre o nível de inibição A em pacientes afetadas pelo carcinoma epitelial dos ovários. Em seu estudo, Roberts et al. demonstraram concentrações elevadas de inibição da subunidade alfa do plasma sanguíneo em pacientes com carcinoma ovariano. Os autores não encontraram relação entre a inibina A e as características clinicopatológicas do tumor, o que está de acordo com nossos próprios estudos.

Nem obstante, temos demonstrado uma correlação positiva entre o aumento dos níveis de inibina A e o nível de diferenciação histológica. No subgrupo de pacientes em que o tumor se caracterizou por baixo grau (G1), foram observados os maiores níveis de inibição A (8,23 pg/mL para G1 vs. 0,96 pg/mL para G3, p = 0,001).

Knight e Glister demonstraram que o equilíbrio entre inibidores e ativinas, produzidos por células granulares, é essencial na regulação de numerosos fatores ligados ao desenvolvimento folicular, incluindo a proliferação celular. Talvez, se ocorrer um desequilíbrio em tal sistema, isso afetaria uma maior proliferação de células do carcinoma ovariano.

Baseados nos resultados de nosso estudo, encontramos diferenças nos níveis de inibina A entre as mulheres afetadas pelo carcinoma ovariano, enquanto não houve diferença nos níveis de inibina B entre elas. Talvez este fenômeno esteja – até certo ponto – relacionado com o distúrbio de proliferação de células tumorais em pacientes com carcinoma ovariano. Consideramos que precisa ser confirmado por outros estudos, incluindo também a avaliação dos níveis de ativina.

Nossos estudos são trabalhos pioneiros sobre o papel da inibina A no carcinoma epitelial dos ovários. Pela primeira vez, tivemos o azar de confirmar a finalidade da avaliação de rotina do nível de inibição A na previsão das características clinicopatológicas em pacientes afetados pelo câncer epitelial de ovário.

Também estudamos os níveis de inibição B, outro hormônio pertencente à família TGF-β. Os níveis de inibina B não revelaram diferenças estatisticamente significativas, dependendo do grau de desenvolvimento clínico, do nível de malignidade histológica e do tipo histológico de câncer. Entretanto, usando as ROCs (Receiver Operating Curves), encontramos uma correlação entre um nível pré-operatório de inibição do plasma sanguíneo B e um tempo de sobrevivência de 5 anos. Ao realizarmos uma análise do tempo de sobrevida com a ajuda das curvas de Kaplan-Meier, observamos um tempo significativamente menor até a morte no grupo de pacientes com níveis de inibição B acima de 20 pg/mL.

Devido ao nosso conhecimento, fomos os primeiros a analisar uma associação entre os níveis de inibição B e o tempo de sobrevida dos pacientes. Na literatura disponível, não encontramos relatos sobre o efeito da inibina B sobre o tempo de sobrevida dos pacientes com carcinoma ovariano. Pensamos que o aumento do nível de inibina B pode ser presumivelmente devido ao bloqueio na via do sinal de transdução da ativina. Alguns autores sugerem que a via do sinal de ativina exerce um efeito inibitório no crescimento do tumor, bastante semelhante à ação do TGF-β nas células epiteliais normais. O enfraquecimento da atividade da ativina pode levar à perda da capacidade inibitória enzimática induzida no crescimento, e inibir a superprodução de B. Uma expressão reduzida de β-glycan pode ser um possível mecanismo intermediário envolvido neste processo, no entanto, as interacções entre os respectivos agentes da família TGF-β são invulgarmente complexas. Tanto a inibição A como a inibição B ligam o β-glicano apenas no local de ligação localizado na região proximal da membrana celular , . Foi revelado que os locais de ligação são comuns para as inibições e outros componentes da família TGF-β, mas diferem entre si no que diz respeito aos resíduos específicos de aminoácidos característicos dos respectivos factores . Parece ser provável que a inibição A e a inibição B apresentem uma afinidade diferente para β-glycan . A inibina A se liga com uma afinidade maior para o receptor β-glicano e tipo II em contraste com a inibina B . No entanto, a inibina B é caracterizada por uma maior capacidade de antagonizar a liberação de FSH da hipófise, o que indica uma possível ligação da inibina B ao receptor de ativação do tipo II através de outra via .

Posicionamos que a parada de crescimento mediada pela ativina acompanhada por uma conseqüente elevação das concentrações de inibição pode possivelmente constituir um estágio importante na carcinogênese do carcinoma ovariano.

Inibina A, pertencente à família TGF, tem impacto na via do sinal NF-κB (fator nuclear kappa-light-chain-enhancer das células B ativadas). A NF-κB é um complexo proteico que actua como factor de transcrição. A ativação da via do sinal de NF-κB ocorre em tumores do carcinoma ovariano de origem epitelial. O início deste processo pode ser devido não só a uma mutação, mas também à presença de indutores do processo inflamatório no microambiente do tumor. Como resultado da ativação da via NF-κB, genes alvos responsáveis por uma maior proliferação, infiltração, metástase e angiogênese são ativados. Os processos acima mencionados determinam um fenótipo agressivo do tumor, .

Os componentes da superfamília TGF-β frequentemente exercem uma acção sinérgica com FSH, por isso é crucial considerar o facto de que várias vias de transdução de sinal podem ser activadas simultaneamente. Foi descoberto que a ativina, via receptores Smad2/3, ativa a via PI3 Akt, existente nos carcinomas epiteliais ovarianos, e afeta a superexpressão dos genes anti-apoptóticos , . Interações complicadas entre inibição, ativina, estrogênios e a via do sinal NF-κB foram comprovadas. É sabido que os fatores da família TGF-β e os estrogênios desempenham um papel fundamental nas funções ovarianas, porém o papel da NF-κB ainda permanece obscuro, , . Por outro lado, é provável que a inibição, ativação, estrogênios e NF-κB desempenhem algum papel na patogênese do carcinoma ovariano. Os mecanismos subjacentes a este processo abrangem o comprometimento da proliferação e da apoptose. Cada uma das vias de transdução de sinal descritas acima contém fatores mútuos. Portanto, suas interações cruzadas são possíveis.

Câncer de ovário virtual continua sendo uma das doenças mais agressivas, particularmente em mulheres de alto status socioeconômico que vivem em países industrializados. Nos últimos anos, juntamente com um intenso desenvolvimento da biologia molecular, numerosos estudos sobre o mecanismo da carcinogênese ovariana têm sido publicados, . Apesar disso, a doença é frequentemente diagnosticada após a disseminação das células tumorais dentro da cavidade peritoneal, nos estágios finais do desenvolvimento clínico, e a percentagem de pacientes tratados com sucesso tem permanecido quase inalterada durante várias décadas. O cancro epitelial dos ovários é uma doença agressiva para a qual existem poucos biomarcadores e terapias eficazes .

Importância da inibina A e da inibina B no cancro epitelial dos ovários é relevante. A alteração da via de inibição/activina pode contribuir para o desenvolvimento do cancro epitelial dos ovários devido à alteração do pé cruzado entre a granulosa e as células epiteliais. Em seus estudos recentes, Tournier at al. identificou uma única mutação de novo (c.1157A>G/p.Asn386Ser) dentro do gene INHBA que codifica o subunidade de inibições/ativinas βA, que desempenham um papel fundamental no desenvolvimento ovariano. Além disso, em uma coorte de 62 casos, eles detectaram uma mutação adicional da linha germinal não relatada do gene INHBA (c.839G>A/p.Gly280Glu). Os autores fornecem argumentos que indicam que as mutações de inibição da linha germinativa contribuem para o determinismo genético dos tumores epiteliais ovarianos, alterando a produção de inibição/activina. Os resultados obtidos pelos autores sugerem fortemente que as mutações inibidoras contribuíram para o determinismo genético dos tumores epiteliais dos ovários. O impacto da mutação INHBA na produção de inibina/activina e o papel da via inibidora nos ovários e na carcinogênese ovariana é de grande interesse. Em conclusão, com base em nossos estudos, observamos sobrevida mais curta em 5 anos no grupo de pacientes com níveis de inibina B acima do limite normal superior. Talvez a avaliação da inibina B na prática clínica possa ajudar a encontrar um grupo de pacientes com câncer epitelial dos ovários, nos quais os prognósticos são ruins o suficiente para usar métodos de tratamento mais agressivos. Esta presunção requer mais estudos, incluindo aqueles sobre as possibilidades de bloquear as vias de ativação da inibina B na terapia do carcinoma ovariano. Deve-se também prestar atenção ao fato de que no grupo de pacientes estudado apenas o nível de desenvolvimento clínico, segundo a FIGO, foi um preditor independente de taxas de sobrevida de 5 anos baseado em uma análise multivariável, o que destaca um papel essencial do estadiamento cirúrgico devidamente realizado.

Eficazmente, os estudos por nós conduzidos levarão ao desenvolvimento de novos ensaios diagnósticos permitindo uma previsão mais precisa dos resultados do tratamento do câncer.