Amy Dunn, MD: Se existe um grupo de risco para uma complicação infecciosa, é a população de pacientes hemofílicos. Nos anos 80 e 90, a população de hemofilia foi duramente atingida pela transmissão de agentes infecciosos como HIV e hepatite através do plasma. É fácil perceber porque as pessoas se tornaram cautelosas com os concentrados plasmáticos. Como poderíamos ter certeza que os cientistas estavam fazendo um concentrado a salvo de agentes infecciosos quando os agentes infecciosos nunca haviam sido descritos?

Dos numerosos argumentos a favor dos produtos de fator recombinante para hemofilia, o benefício de segurança percebido é o primeiro que aparece na maioria das mentes. Fazer até mesmo um frasco de concentrado de plasma para alguém com hemofilia requer milhares de doadores de sangue. Se um paciente está tomando concentrado de plasma rotineiramente, ele ou ela é exposto a milhares de doadores de sangue durante meses, anos, e potencialmente toda uma vida inteira. Produtos recombinantes previnem a exposição a agentes infecciosos.

Guy Young, MD: A epidemia de HIV foi um desastre horrível para a comunidade hemofílica, mas a melhoria da inativação viral e métodos de triagem tornaram improvável a transmissão do HIV ou hepatite através de transfusão de plasma.

Dr. Dunn: Certo, mas eu acho que novos agentes infecciosos que ainda não sabemos é o que preocupa as pessoas. Mais uma vez, não podemos garantir que os produtos de plasma estarão a salvo de todos os agentes infecciosos. Quando você lida com uma comunidade com um histórico como o da população hemofílica – que perdeu uma geração inteira de pacientes – é um grupo sensibilizado.

Como pediatra, estou muitas vezes lidando com os filhos de homens que morreram devido a estas complicações infecciosas. A ideia de tratar uma criança com um concentrado de plasma é um fardo demasiado grande para os pais suportarem. Também, até hoje, não sabemos se as precauções de segurança usadas para recolher e tratar o plasma eliminarão agentes como priões.

Dr. Young: Quando eu trato pacientes recém diagnosticados com hemofilia que podem ter preocupações com o risco infeccioso, eu lhes digo: “Hoje em dia, os produtos de plasma são perfeitamente seguros. Já se passaram mais de 30 anos desde a transmissão do HIV e mais de 20 anos desde a transmissão da hepatite através de produtos derivados do plasma FVIII”.1 Hoje, eu acho que a maioria das pessoas que estão tendo filhos que podem herdar a hemofilia, ou não têm um histórico familiar, ou não conhecem nenhum membro da família que tenha sido afetado pela transmissão viral através do plasma.

O outro ponto que eu faço ao explicar produtos derivados de plasma a novos pacientes é que os produtos plasmáticos poderiam reduzir o risco de desenvolver inibidores – uma complicação extremamente séria da hemofilia.

A população de pacientes a que eu recomendaria produtos derivados de plasma é o que nós chamamos de PUPs, ou “pacientes previamente não tratados”. Essa recomendação é baseada em dados do Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers, ou ensaio SIPPET, que foi apresentado como um resumo plenário na Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia de 2015 e posteriormente publicado no The New England Journal of Medicine.2,3 No SIPPET, investigamos se o desenvolvimento de inibidores estava relacionado ao tipo de concentrado utilizado para terapia de reposição de fatores. De 251 PUPs com hemofilia A registrados, 125 foram designados para receber FVIII derivado de plasma contendo fator von Willebrand (vWF), e 126 foram designados para receber FVIII recombinante sem vWF.

Nós descobrimos que PUPs tratados com produtos derivados de plasma tinham uma taxa 50% menor de inibidores em desenvolvimento, comparado com aqueles tratados com fatores recombinantes.3 Com base nestes dados, eu acho que a população alvo para produtos derivados de plasma seria PUPs pediátricos, porque nós queremos fazer o que pudermos para limitar ou prevenir o número de inibidores que ocorrem em pacientes com hemofilia.

Dr. Dunn: Entretanto, tratar pacientes com produtos derivados de plasma requer volumes muito maiores de produtos para infusão, em comparação com produtos recombinantes, que requerem apenas um par de mililitros de concentrado. Portanto, se eu estiver tratando pacientes pediátricos, que têm vasos sanguíneos minúsculos, com produtos plasmáticos, eu posso precisar usar dispositivos de acesso venoso central para fornecer os maiores volumes de plasma necessários. Implantar um dispositivo de acesso venoso central, porém, significa uma grande cirurgia, que introduz riscos associados à anestesia, infecção e ao próprio dispositivo. Se eu posso evitar procedimentos cirúrgicos em pacientes com hemofilia, eu certamente quero fazer isso. Eu posso infundir mais facilmente produtos recombinantes de menor volume através de veias periféricas em pacientes pediátricos.

Dr. Young: O outro exemplo em que eu preferia produtos derivados de plasma é em pacientes que já desenvolveram inibidores. Também usamos concentrados plasmáticos quando fazemos terapia de indução com tolerância imunológica, na qual damos doses repetidas de FVIII para tentar erradicar os inibidores.

Dr. Dunn: Temos que nos preocupar com as altas concentrações de vWF presentes em alguns produtos plasmáticos. Como a proteína von Willebrand se acumula ao longo do tempo em pacientes que recebem estes produtos, ela pode colocar pacientes com distúrbios hemorrágicos em risco aumentado de trombose – particularmente se estes agentes estão sendo usados em altas doses ou antes de procedimentos cirúrgicos.

Alto, o risco de trombose é particularmente alto em pacientes pediátricos porque as crianças têm menores volumes de sangue do que os adultos. No outro extremo do espectro, pacientes mais velhos com hemofilia que podem ter doença cardiovascular já têm um risco elevado de trombose; esse risco será ainda maior se os pacientes estiverem sendo tratados com concentrados de FVIII plasmáticos que têm maiores níveis de vWF.

Pouco, o grande problema com o estudo SIPPET é que os concentrados derivados de plasma não eliminaram os inibidores em pacientes que receberam concentrados plasmáticos. Esses pacientes ainda desenvolveram inibidores, então há claramente algo sobre o desenvolvimento de inibidores que não entendemos.

Dr. Young: SIPPET foi um estudo randomizado e controlado, e forneceu uma boa evidência de que o FVIII derivado do plasma reduz o risco de inibidores. Sem fortes evidências em contrário, os hematologistas podem argumentar que o uso de FVIII derivado do plasma com vWF pode ser mais eficaz na eliminação de inibidores do que produtos recombinantes.

Há também séries de casos publicados que sugerem que as taxas de sucesso para a terapia de tolerância imunológica são maiores do que para o FVIII recombinante, mas novamente, isto não foi estudado em uma comparação cabeça a cabeça. Conduzir estes tipos de ensaios é difícil porque os inibidores são raros: Nos EUA, apenas 400 PUPs desenvolvem inibidores a cada ano, e apenas 30% de toda a população de pacientes com hemofilia desenvolvem inibidores. Avaliar terapias tanto em PUPs quanto em pacientes com inibidores é incrivelmente desafiador.

Dr. Dunn: O que nós realmente precisamos descobrir é porque os inibidores se desenvolvem em primeiro lugar. Então, podemos decidir se há algo sobre os concentrados de fatores derivados do plasma que têm um efeito protetor contra o desenvolvimento de inibidores. A falta de conhecimento sobre esta complicação é uma das minhas maiores preocupações. Se não entendermos o mecanismo de formação dos inibidores ou quem está em risco, como podemos escolher a melhor opção de tratamento para um determinado paciente?

Hemophilia não é uma condição única: É uma das mais variadas condições genéticas. A discordância inibidora entre gêmeos monozigóticos está bem documentada e indica que uma mutação genética em e por si só não prediz risco inibidor. Há mais na história do que apenas a composição genética de um paciente. Aprender mais sobre o desenvolvimento de inibidores nos ajudará a entender quem está e não está em risco para inibidores.

Obviamente, outra pergunta que ainda não podemos responder é como agentes mais novos para hemofilia irão afetar estas perguntas. Com a recente aprovação do emicizumab pela FDA, o mundo da hemofilia está prestes a mudar drasticamente. Isso pode tornar o debate entre plasma e recessão; podemos ser capazes de iniciar pacientes com emicizumabe quando eles são jovens e não têm complicações hemorrágicas. No futuro, a grande maioria dos pacientes com hemofilia pode nunca ser exposta a concentrados de FVIII.

Dr. Young: Concordo e prevejo que, nos próximos anos, vamos ver a terapia de reposição de fatores desaparecer lentamente à medida que transitarmos para terapias subcutâneas. Estes tratamentos são muito mais fáceis de administrar do que os produtos de reposição de fatores – independentemente do tipo de concentrado. Se conseguirmos administrar uma terapia subcutânea que requer uma dosagem menos frequente, os pacientes vão querer essa opção – e as famílias vão querer isso para os seus filhos.

Estamos a ver o início do fim, por assim dizer. A terapia de reposição de fatores não vai desaparecer no próximo ano, mas acho que nos próximos cinco a 10 anos, terapias subcutâneas e terapias genéticas poderão substituí-la.

1. Franchini M. Concentrados de fator VIII derivado do plasma versus recombinante para o tratamento da hemofilia A: recombinante é melhor. Transfusão de sangue. 2010;8:292-6.
2. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. Fonte de reposição de fator VIII (PLASMÁTICO OU RECOMBINANTE) e incidência de aloanticorpos inibitórios em pacientes com hemofilia severa previamente não tratados A: o estudo multicêntrico randomizado Sippet. Resumo #5. Apresentado na Reunião Anual ASH 2015; 6 de dezembro de 2015; Orlando, FL.
3. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. Um estudo randomizado do fator VIII e anticorpos neutralizantes em hemofilia A. N Engl J Med. 2016;374:2054-64.