2,8 Fenótipo Variação de FEO, PDB2, ESH, PEBD, e JPD2

Porque FEO(Am)16 é mais suave que FEO(Ger)17,18 e FEO(NI),20-25 apesar de uma duplicação idêntica em TNFRSF11A3 codificando RANK, permanece pouco claro. Talvez uma maior exposição solar, níveis de vitamina D ou ingestão de cálcio na dieta tenha diminuído a severidade do FEO(Am). Também pode haver diferentes cuidados dentários ou intervenções farmacológicas. Influência significativa de gênero, ou condicionamento de dominância esquerda-direita onde a osteólise aparece, não foram observados no FEO(Am).16 Entretanto, o trauma, ilustrado pela ortodontia que ativa os OCs para remover o osso para que os dentes se movimentem, talvez incite a doença osteolítica/expansiva (ver mais adiante).

No PDB, o microambiente da medula óssea é especialmente osteoclastogênico.46 A infecção por paramixovírus tem sido investigada como um fator patogênico (Capítulo 25).9,46 De fato, os OCs no FEO(NI) contêm inclusões nucleares consideradas similares ao PDB. Entretanto, inclusões nucleares semelhantes ao PDB foram identificadas em apenas 1 de 12 OCs na lesão lítica estudada em um paciente de FEO(Am).16 Dois outros pacientes de FEO(Am) estudados por microscopia eletrônica não tiveram inclusões de OC. Talvez a diferença de gravidade entre FEO(Am)16 e FEO(NI) ou FEO(Ger) envolva infecções virais passadas. As inclusões nucleares não foram pesquisadas no PDB2, ESH, PEBD, ou JPD2. No entanto, FEO ilustra como lesões esqueléticas focais podem ser um achado importante em uma doença óssea metabólica Mendeliana.

A má reparação sem osteosclerose ou hiperostose durante a expansão osteolítica de todo um osso longo em FEO, em comparação com o PDB, não é entendida. Embora nem todos os ossos sejam igualmente afectados na FEB, o osso tecido extenso sugere que, de alguma forma, a mutação RANK compromete tanto os OBs como os OCs. Uma vez que a osteólise tenha decorrido em FEO, o osso expandido torna-se cheio de gordura, talvez porque as células estaminais mesenquimais precursoras se diferenciam dos adipócitos e não dos OBs.16 Compreensivelmente, as lesões avançadas não respondem, portanto, à terapia anti-reabsortiva.16

A história médica de um paciente de FEO(Am) sugeriu que a gravidez (uma época em que o turnover esquelético se acelera) pode exacerbar a doença osteolítica.16 Além disso, a mãe com ESH experimentou hipercalcemia durante a lactação.41 Por extensão, os efeitos das pílulas anticoncepcionais ou da terapia hormonal sobre o esqueleto da FEO merecem ser investigados.

Talvez o trauma explique em parte a natureza focal das lesões osteolíticas observadas nos ossos longos maiores e a destruição dentária da FEO, e também as falanges expandidas no PDB2 e ESH. De fato, o trauma tem sido postulado para iniciar lesões osteolíticas no PDB clássico.47,48 Diversos indivíduos com FEO(Am) deram históricos consistentes com essa possibilidade.16 Pode ser que fraturas macroscópicas ou microscópicas em FEO iniciem reparo esquelético que se torna desarranjado por causa do número excessivo e ação de OCs. A osteólise poderia então progredir sem controle até que todo o osso estivesse envolvido, como no PDB.9,47,48 Na verdade, as evidências favoráveis ao trauma na patogênese da lise de tecidos duros em FEO incluem a notável perda dentária ocorrida em um jovem com FEO(Am) que iniciou a ortodontia aos 11 anos de idade.16 Apenas ele, entre os seus parentes, sofreu uma perda dentária marcante. A cintura dentária move os dentes ativando os OCs dentro do osso alveolar. Em contraste, o IER e a destruição dos dentes eram comuns há anos no FEO(NI) e, portanto, pouco explicáveis por traumas ortodônticos. Além disso, vários indivíduos fizeram biópsias da crista ilíaca para o FEO(Am) e não desenvolveram lesões osteolíticas16. No entanto, evitar trauma e ortodontia (a menos que talvez haja controle farmacológico do distúrbio) parece prudente para o FEO, PDB2, ESH, PEBD e JPD2.

FEO varia consideravelmente em “penetrance” (expressão) de paciente para paciente e família para família com a mutação de 84dup18. Dentre as primeiras famílias relatadas, FEO(Ger)17,18 e FEO(NI)20-27 manifestaram doença osteolítica/expansiva poliostótica grave e às vezes degeneração osteosarcomatosa. Em contraste, aqueles com FEA(Am) desenvolveram apenas doença monoostótica, raramente tiveram problemas dentários graves e nenhuma malignidade óssea foi relatada.16 É importante ressaltar que Hughes et al.3 confirmaram, através de análise haplótipo, que esses três primeiros grupos de FEA relatados não estavam relacionados, ajudando a explicar como poderia haver variações interfamiliares. As diferenças entre os indivíduos afetados e os tipos, apesar de mutações RANK idênticas, provavelmente também refletiriam fatores genéticos adicionais, epigenéticos, ambientais, etc. FEO(Sp) mostrou que a doença óssea osteolítica/expansiva poderia ser incomum em FEO, sendo a surdez a complicação mais prevalente.30 Talvez o cálcio e a vitamina D suficientes em FEO(Am) e FEO(Sp) ajudaram a conter o hormônio paratiróide de incitar ainda mais qualquer “motim” por parte dos OCs de FEO.16 Em 2011, van Hul49 revisou alguns dos modificadores genéticos de doenças ósseas monogênicas que estamos estudando agora em FEO. Até agora, as duplicações documentadas para causar ativação constitutiva do RANK levariam a quatro, cinco, seis e nove extensões de aminoácidos do peptídeo de sinal do RANK. Notavelmente, estas diferentes duplicações parecem causar diferentes fenótipos dentoósseos actualmente considerados entidades separadas. PDB2 e ESH diferem de FEO em parte pela ausência de doença osteolítica/expansiva focal nos ossos longos maiores (manifestam-se, em vez disso, em pequenos ossos tubulares nos dedos), e pela hipercalcemia episódica.11,37,41 Por sua vez, o PDB2 difere do ESH porque os achados radiológicos do PDB2 na idade adulta se assemelham ao PDB2 poliostótico clássico (mas com osteosclerose incomum dentro da maxila e mandíbula alargada),37,38 enquanto o ESH apresenta uma desordem esquelética generalizada de hiperostose e osteosclerose.11 A PEBD causa difusamente ossos semelhantes à casca.8 JPD2 se assemelha mais ao ESH e JPD.13 Assim, FEO, PDB2, ESH, PEBD e JPD2 são atualmente considerados desordens alélicas (na verdade “exônicas”) do ganho de função TNFRSF11A.