Discussão

Nossos achados demonstram uma associação significativa entre a terapia antidepressiva em pacientes com depressão unipolar e um aumento da incidência de mania. Esta associação permaneceu significativa após ajuste para idade e sexo.

A incidência global de mania, independente do tratamento, foi de 10,9 por 1000 pessoas-ano. 22 encontraram uma taxa de incidência de mania de 3,0% em pacientes com depressão unipolar tratados com ISRS, e 0,9% naqueles tratados com psicoterapia interpessoal durante um período de seguimento de 9 meses, e um estudo em crianças e adultos jovens de Martin et al23 encontraram uma taxa de 5,4% sobre um seguimento mediano de 41 semanas. Uma meta-análise recente estimou taxas ainda maiores de mania de 12,5% para aqueles tratados com antidepressivos.1 Essas estimativas de estudos anteriores são maiores do que a taxa encontrada no presente estudo. Em outro estudo retrospectivo, pacientes com depressão unipolar apresentaram uma prevalência de mania de 13,1% em um período de seguimento de 6 anos, sendo que o grupo que desenvolveu mania também teve maior freqüência de história familiar de distúrbio bipolar do que aqueles que não desenvolveram mania.24 No presente estudo, a FC de mania/ distúrbio bipolar associado à terapia antidepressiva variou entre 1,11 e 1,47. Isto se compara com a mania associada a antidepressivos de 2,1 a 3,9 por Martin et al.23 Outro estudo no qual pacientes com distúrbio bipolar subjacente foram tratados com monoterapia antidepressiva sem um estabilizador de humor, a FC foi encontrada em 2,83 vs 0,79 em pacientes tratados com um estabilizador de humor simultâneo.25 Venlafaxina e SSRIs foram consistentemente associadas com mania/ distúrbio bipolar em nosso estudo. Esses achados estão de acordo com associações previamente estabelecidas de mania com venlafaxina,1,26-29 assim como SSRIs.1,30-32 É possível que a taxa de incidência de mania e FC associada à terapia antidepressiva em nosso estudo tenha sido menor do que em estudos anteriores, pois a amostra foi retirada de pacientes que se apresentavam em serviços de saúde mental secundários. Os pacientes que se apresentam aos serviços de saúde mental com depressão unipolar podem já ter recebido terapia antidepressiva dos serviços de cuidados primários. Além disso, os pacientes podem ter desenvolvido sintomas de mania anteriormente enquanto eram tratados com antidepressivos na atenção primária e teriam se apresentado aos serviços de atenção secundária já com diagnóstico estabelecido de distúrbio bipolar.

Mania induzida por antidepressivos tem sido relatada mais comumente em pessoas com diagnóstico estabelecido de distúrbio bipolar do que em pessoas com depressão unipolar.30 É geralmente recomendado que pacientes que tenham sido previamente diagnosticados com distúrbios depressivos enquanto experimentam episódios maníacos ou hipomaníacos na terapia antidepressiva devem ser avaliados para o distúrbio bipolar. A abordagem terapêutica diferente para a depressão unipolar versus transtorno bipolar iniciou a discussão sobre o diagnóstico errado em casos de pacientes com depressão unipolar que subsequentemente experimentam episódios de hipomania ou mania. Aproximadamente metade dos episódios iniciais de transtorno bipolar apresentam inicialmente depressão4 e os sintomas depressivos tendem a dominar o curso da doença.5,6 Nos casos em que o diagnóstico de transtorno bipolar foi previamente estabelecido, os episódios de mania têm sido particularmente associados com TCAs e venlafaxina.3 Entretanto, é possível que a associação de hipomania ou mania com terapia antidepressiva em pessoas com diagnóstico de depressão unipolar reflita uma depressão bipolar subjacente e não um efeito adverso dos antidepressivos. Há um debate contínuo sobre a distinção nosológica entre depressão unipolar e bipolar7,8 e a medida em que esses dois distúrbios podem ser distinguidos na ausência de um episódio prévio de mania ou hipomania.8

No entanto, independentemente do diagnóstico subjacente ou da etiologia, a associação da terapia antidepressiva com a mania demonstrada nos estudos presentes e anteriores destaca a importância de considerar se um indivíduo que apresenta depressão pode estar em risco de episódios futuros de mania.33 34 Além da terapia antidepressiva, outros fatores de risco para mania ou hipomania em pessoas que recebem tratamento para depressão incluem um histórico familiar de transtorno bipolar, um episódio depressivo com sintomas psicóticos, idade jovem no início da depressão e resistência antidepressiva.35 Embora não tenhamos conseguido obter dados sobre a história familiar de transtorno bipolar, a presença de sintomas psicóticos ou resistência aos antidepressivos em nosso estudo, encontramos uma maior incidência de mania/ transtorno bipolar em pacientes com idade entre 26 e 35 anos, de acordo com os achados anteriores.23 Pesquisas futuras devem focar não apenas em quais classes de antidepressivos estão mais associados à mania, mas também em outros fatores associados, a fim de orientar os clínicos sobre o risco de mania em pessoas com depressão antes da prescrição de terapia antidepressiva.

Existem algumas limitações que devem ser consideradas ao interpretar os resultados apresentados em nosso estudo. Nossos achados são baseados em dados observacionais, não sendo possível inferir uma associação etiológica entre a exposição a antidepressivos e a mania/bipolar subseqüente. O uso de dados clínicos rotineiramente registrados também não nos permitiu obter dados sobre fatores potencialmente importantes, como história familiar de distúrbio bipolar, presença de sintomas psicóticos ou resistência à terapia antidepressiva. Nossos achados foram baseados em dados registrados de adultos em serviços de saúde mental secundária. É provável que os pacientes incluídos no nosso estudo tenham recebido um diagnóstico de depressão e tratamento inicial nos cuidados primários. Também é possível que os pacientes que receberam tratamento nos cuidados secundários possam ter tido alta de volta aos cuidados primários, onde o seu tratamento pode ter sido modificado. Nosso estudo não incluiu pacientes que desenvolveram um episódio de mania antes de receberem tratamento inicial em serviços de saúde mental secundária ou antes dos 16 anos de idade. Estes pacientes teriam sido excluídos do nosso estudo, levando assim a uma subestimação da incidência de mania/ distúrbio bipolar. Mais pesquisas são necessárias para investigar dados clínicos registrados em pacientes com menos de 16 anos de idade e relacionar dados dos serviços de cuidados primários com dados dos serviços de cuidados secundários para estabelecer associação de terapia antidepressiva com mania em ambos os ambientes clínicos. Outra limitação foi a falta de dados disponíveis sobre o tempo ou a dose da terapia antidepressiva. É possível que qualquer associação entre a terapia antidepressiva e a mania/doença bipolar subsequente tenha dependido da dose e duração do tratamento e, nos pacientes que desenvolveram mania, de quanto tempo foi administrado um determinado antidepressivo antes do início dos sintomas de mania. Além disso, alguns pacientes podem ter sido trocados entre diferentes antidepressivos (devido à falta de eficácia no tratamento da depressão) antes do início da mania. Como a exposição aos antidepressivos em nosso estudo foi determinada antes do início da mania, não é possível determinar quais antidepressivos (se houver) um paciente estava tomando no momento do início da mania.

Encontramos uma associação de venlafaxina com mania/doença bipolar subseqüente. No Reino Unido, a venlafaxina é recomendada como tratamento de segunda linha para depressão unipolar.20 É possível, portanto, que esta associação seja confundida pela resistência à terapia antidepressiva. Além disso, a análise dos registos clínicos de rotina levanta a possibilidade de confusão por indicação, pelo que a escolha da farmacoterapia empregada pelos clínicos é influenciada pela sua percepção do provável efeito benéfico ou adverso. É possível que outros factores associados à mania possam ter influenciado a escolha da terapia antidepressiva, enviesando assim os nossos resultados em relação à associação observada da terapia antidepressiva com a mania/ordem bipolar. Isto pode explicar por que não conseguimos uma associação dos TCAs com mania subseqüente em nosso estudo apesar de estudos anteriores sugerirem esta possibilidade.1 Outra possível explicação para a falta de associação dos TCAs com mania em nosso estudo é a sua utilização para outras indicações clínicas, como dor neuropática (muitas vezes em doses menores do que as utilizadas no tratamento da depressão) que poderia ter reduzido sua associação com a mania.36

Em nosso estudo, analisamos apenas a associação da terapia antidepressiva com mania ou distúrbio bipolar subseqüente. As diretrizes de tratamento recomendam que pacientes que não respondem à monoterapia com antidepressivos possam se beneficiar do aumento com um antipsicótico ou estabilizador do humor.20 Não conseguimos obter dados confiáveis sobre o aumento de antidepressivos em nosso estudo. Entretanto, é possível que o aumento com tais agentes possa ter afetado qualquer associação observada da terapia antidepressiva com o desenvolvimento de mania/ distúrbio bipolar, uma vez que ficou demonstrado que os antipsicóticos e estabilizadores do humor reduzem o risco de desenvolver mania37 e são necessários mais estudos para investigar a associação do aumento de antidepressivos com o risco de mania.

Apesar destas limitações, temos demonstrado uma associação entre a terapia antidepressiva e a subsequente mania/doença bipolar usando um grande conjunto de dados clínicos que são prospectivamente registados e representativos da prática clínica diária em cuidados de saúde mental secundários. Nossos resultados são, portanto, generalizáveis para pessoas que recebem terapia antidepressiva padrão para depressão e em consonância com estudos anteriores extraídos de pesquisas observacionais e intervencionistas. Embora nossos achados não demonstrem qualquer ligação causal entre terapia antidepressiva e transtorno bipolar, a associação de terapia antidepressiva com mania em pessoas em tratamento para depressão reforça a importância de considerar fatores de risco para mania ou hipomania em pessoas que apresentam um episódio de depressão. Nossos achados também destacam uma necessidade contínua de desenvolver melhores formas de prever o risco futuro de mania em pessoas sem história prévia de transtorno bipolar que apresentam um episódio de depressão.