Sjögren’s syndrome é uma doença auto-imune inflamatória crónica de origem desconhecida, que ataca em particular as glândulas lacrimais e salivares. Os sintomas da Sicca são as marcas da doença que podem também apresentar-se com várias manifestações orgânicas. Devido à grande variedade de sinais e sintomas, os doentes com síndrome de Sjögren podem ver na primeira consulta um leque diversificado de profissionais de saúde, incluindo médicos de família, oftalmologistas, otorrinolaringologistas e dentistas. Assim, é crucial que os médicos de várias especialidades sejam informados sobre os aspectos atuais das manifestações clínicas da doença, os critérios de classificação revisados e as opções de tratamento atuais.

Síndrome de Sjögren primária (SSS) distingue-se da síndrome de Sjögren secundária (SSS), que ocorre como parte de outras doenças auto-imunes. O SAA coexiste especialmente com lúpus eritematoso sistêmico (15-36%), artrite reumatóide (20-32%), bem como esclerose sistêmica limitada e progressiva (11-24%), menos freqüentemente com esclerose múltipla e hepatite auto-imune e tiroidite (1). Aqui, o termo “secundário” não descreve uma sequência cronológica de manifestação da doença: A condição subjacente pode inicialmente apresentar-se com sintomas de doença e só mais tarde se revelar ao longo do curso da doença. O estabelecimento do diagnóstico é frequentemente desafiador em pacientes com entidades da doença sobrepostas. Dada a evolução distinta da doença (incluindo o prognóstico), é importante diferenciar entre a forma primária e secundária da síndrome de Sjögren.

Epidemiologia

A heterogeneidade dos dados disponíveis de prevalência e incidência da síndrome de Sjögren é explicada pelas diferenças no desenho do estudo e nos critérios de classificação. A prevalência global calculada para a SSP mais rara é de 61 por 100 000 habitantes, com a maior prevalência encontrada na Europa (2). As mulheres desenvolvem a síndrome de Sjögren significativamente mais frequentemente do que os homens; a diferença de sexo varia entre 9:1 a 19:1. A idade média no momento do primeiro diagnóstico de SSP é de 56 anos, com outro pico ocorrendo entre 20 e 40 anos. Entretanto, os primeiros sintomas podem ocorrer anos antes do diagnóstico. Até o momento, há uma falta de dados epidemiológicos confiáveis para a Alemanha. A prevalência geral da síndrome de Sjögren, incluindo a forma secundária mais comum da doença, é suposta ser de pelo menos 0,4% (3).

Apresentação clínica

De acordo com a maior coorte publicada até o momento, os sintomas da doença são a manifestação mais comum da síndrome de Sjögren, com até 98% dos casos (4). Pacientes com queratoconjuntivite (KCS) queixam-se de sensação de corpo estranho, queimação ou dor nos olhos e aumento da sensibilidade à luz. A xerostomia marcada como sinal de doença de estomatite apresenta-se clinicamente como dificuldade ao falar durante longos períodos de tempo e ao mastigar ou insalivar alimentos secos. Em comparação com a população em geral, a prevalência de cárie dentária e perda precoce de dentes é cerca do dobro em pacientes com síndrome de Sjögren e a sua qualidade de vida relacionada com a saúde oral é significativamente reduzida. As infecções orais recorrentes com Candida albicans ocorrem 10 vezes mais frequentemente do que na população em geral (5). Por outro lado, os sintomas de doença são comumente relatados com o avanço da idade e da polifarmácia: Aproximadamente 5% a 35% da população em geral sofre de olhos secos (6), e aproximadamente 20% dos pacientes dentários têm a boca seca (7). Assim, uma história médica completa, incluindo medicamentos e exames físicos, seguidos de testes de função especial, é crucial para a interpretação dessas queixas. A Tabela 1 lista os diagnósticos diferenciais para as queixas glandulares. Além disso, deve-se prestar atenção a outros sintomas de doença, como tosse seca na traqueobronquite ou sintomas de doença na nasofaringe ou no tracto genital, manifestando-se como uma maior susceptibilidade à infecção ou como dispareunia.

Quadro 1

Up a 34% dos pacientes com síndrome de Sjögren relatam edema episódico ou crônico, tipicamente bilateral das glândulas parótidas (9). Aqui, é essencial excluir o linfoma maligno não-Hodgkin (NHL) da linhagem celular B que ocorre em cerca de 5% dos pacientes com SFA (10) que estão em risco significativamente aumentado de desenvolver NHL em comparação com a população geral (razão de risco : 13,7). Os principais preditores para o desenvolvimento da NHL incluem baixos níveis de complemento (RR: 8,3), crioglobulinemia (RR: 6,8), linfadenopatia (RR: 3,7), achado histológico de estruturas ectópicas semelhantes ao centro germinal, inchaço permanente da glândula parótida e vasculite cutânea (10, 11). Estes pacientes pertencem a um grupo de alto risco e requerem monitoramento em intervalos mais próximos e, se necessário, investigações diagnósticas adicionais, como radiografia de tórax e ultrassonografia abdominal; entretanto, não há recomendações válidas para o rastreamento do linfoma.

As manifestações extraglandulares mais comuns são artralgia e uma poliartrite geralmente nãoerosiva, que ocorrem em aproximadamente 50% dos pacientes (9). O envolvimento pulmonar além do complexo da doença tipicamente se manifesta como doença pulmonar intersticial ou bronquiolite folicular, normalmente após muitos anos de atividade da doença (9-12%) (9, 12). Cerca de 10% dos pacientes apresentam lesões cutâneas, a maioria sob a forma de vasculite com envolvimento de vasos pequenos e médios dos membros inferiores. Além disso, outras manifestações cutâneas menos comuns podem ocorrer, como eritema anular, vasculite urinária ou púrpura hipergamaglobulinêmica (9). O envolvimento renal, que é encontrado em aproximadamente 5% dos pacientes, está geralmente associado a alterações tubulointersticiais que freqüentemente acompanham a acidose tubular distal (ATR tipo 1) com hipotonia muscular hipocalêmica; a glomerulonefrite é rara em pacientes com SFA (9, 13).

Tambem de relevância clínica é o envolvimento do sistema nervoso periférico, especialmente mais tarde no curso da doença, manifestando-se tipicamente como neuropatia sensorial (10-25%) (9, 14). Mais raras e mais difíceis de identificar são as manifestações do SNC; por exemplo, o diagnóstico diferencial de lesões multifocais do SNC na RM inclui lesões de esclerose múltipla que são difíceis de distinguir das lesões do SFA (15). Neste contexto, é importante a coexistência do SFA com distúrbios do espectro óptico da neuromielite (NMOSD), que são caracterizados por auto-anticorpos à aquaporina-4 (4). Se os pacientes testarem positivo para este anticorpo, isto é de grande significado terapêutico diferencial.

Por contraste, queixas inespecíficas como fadiga e dor difusa são mais difíceis de avaliar. No entanto, a fadiga é o sintoma experimentado como mais angustiante pelo paciente, determinando a frequência das consultas médicas, a qualidade de vida e a aptidão para o trabalho (16, e1). Outras condições no diagnóstico diferencial de fadiga, como hipotireoidismo, anemia e distúrbios do sono, devem ser excluídas e as dificuldades em lidar com a doença também devem ser levadas em consideração.

Anti-Ro/SSA- e mulheres anti-La/SSB-positivas desejosas de ter filhos requerem aconselhamento especial. A transmissão placentária destes anticorpos pode causar inflamação com subsequente esclerose do nó atrioventricular (AV) que acarreta o risco do feto desenvolver um bloqueio cardíaco congénito. Em 80% dos casos, ocorre bloqueio cardíaco irreversível completo e em 20% a mortalidade fetal é significativamente aumentada (17). A monitorização ultra-sonográfica semanal do ritmo cardíaco do feto entre 16 e 31 semanas de gestação é essencial tanto para a avaliação prognóstica quanto para o manejo.

Prognóstico

Overall, o prognóstico da síndrome de Sjögren é favorável. A expectativa de vida dos pacientes com SFA é comparável com a da população em geral (18). Entretanto, a qualidade de vida dos pacientes é reduzida pelas diversas manifestações da doença. Doenças cardiovasculares, infecções, tumores sólidos e linfomas são as principais causas de morte. Em pacientes com SAA, a expectativa de vida é determinada pela doença primária.

Patogênese

Como na maioria das doenças auto-imunes, a etiologia da síndrome de Sjögren ainda não é totalmente compreendida (e2-e5, 19). Os conceitos actuais da sua patogénese estão resumidos no eFigure.

eFigure

Critérios de classificação e avaliação diagnóstica

Desde os anos 70, vários critérios de classificação foram estabelecidos e avaliados. Recentemente, os critérios americanos existentes a partir de 2012 foram pela primeira vez integrados na classificação actual pelas principais sociedades, ACR (American College of Rheumatology) e EULAR (European League Against Rheumatism). Em pacientes com sintomas de doença há pelo menos 3 meses, estes são baseados em outros testes funcionais (por exemplo, o teste de Schirmer) ou serológicos (Anti-Ro/SSA) e exames histológicos (biópsia da glândula salivar labial). Entre estas investigações, os anticorpos anti-Ro/SSA e uma biópsia anormal da glândula salivar labial têm a maior especificidade; consequentemente, são os critérios com os valores mais elevados. Uma pontuação mínima de 4 permite a classificação como síndrome de Sjögren (Caixa). A Figura mostra um algoritmo de diagnóstico da síndrome de Sjögren, baseado nos critérios de classificação revisados e nas diversas manifestações da doença.

Box

Figure 1

Testes objectivos para os sintomas da doença

Teste de Sjögren e o teste de Saxon são fáceis de realizar, mas os seus resultados não se correlacionam bem com as queixas dos pacientes e devem ser avaliados no contexto geral. Aqui, a cooperação com o departamento de oftalmologia é crucial: A aplicação tópica de manchas vitais (verde lissamina ou fluoresceína) é usada para visualizar e classificar lesões córneas e conjuntivas associadas à queratoconjuntivite sicca. A medição direta da salivação é o padrão ouro diagnóstico, mas é demorada na prática clínica diária. A parotidiotigrafia e a cintilografia da glândula salivar carecem de especificidade suficiente. Como método não invasivo, a ultra-sonografia das principais glândulas salivares é uma parte integrante da prática clínica diária. Entretanto, o método ainda não está suficientemente validado para ser incluído nos critérios de classificação (21).

Testes laboratoriais

Testes de imunofluorescência para anticorpos antinucleares (ANA) é altamente relevante para o diagnóstico de distúrbios do tecido conjuntivo. Até 83% dos doentes com teste de SFA positivo para ANA (22). No entanto, com baixo teor de ANA (23). Em doentes com títulos positivos de ANA, um padrão de fluorscência com manchas finas é fortemente indicativo de anticorpos anti-Ro/SSA e/ou anti-La/SSB, que se revela em aproximadamente 40% a 75% e 23% a 52% dos doentes com SFA, respectivamente (24). Com o recente aumento do valor diagnóstico atribuído aos anticorpos anti-Ro/SSA no sistema de classificação actual, é de esperar que os doentes com síndrome de Sjögren classificados recentemente tenham níveis de anticorpos elevados em comparação com coortes históricas. Os títulos positivos de anticorpos correlacionam-se com o início precoce da doença, infiltração mais intensa dos tecidos e maior prevalência de manifestações extraglandulares. No entanto, os doentes com outras doenças do tecido conjuntivo também podem testar positivo para anticorpos anti-Ro/SSA. Aqui, o contexto clínico é vital, especialmente para diferenciar entre entidades de doença sobrepostas. Curiosamente, foram detectados fenómenos serológicos auto-imunes até 20 anos antes do aparecimento dos primeiros sinais e sintomas da doença (25). Outras anomalias serológicas incluem a presença de factores reumatóides (60-75%) bem como a hipergamaglobulinemia policlonal como sinal de aumento da actividade celular B.

O desenvolvimento de biomarcadores, fornecendo informação prognóstica e um meio para monitorizar a progressão da doença, chegou agora à fase de estabelecimento. Um aumento da beta2-microglobulina e cadeias de imunoglobulinas livres de luz está associado a um aumento do risco de linfoma (26). O Siglec-1 surgiu recentemente como um novo biomarcador. Este marcador de interferão indireto se correlaciona com um alto nível de atividade da doença, bem como manifestações extraglandulares (27).

Histopatologia

O achado histopatológico de infiltrados linfocíticos localizados periductais focais no tecido glandular exócrino, juntamente com unidades acinares intactas, é patognomônico para a síndrome de Sjögren. Estas infiltrações consistem principalmente de células T CD4+, com algumas células T CD8+ adicionais e células B CD19+, plasmócitos e células dendríticas. Para diferenciar a síndrome de Sjögren de outras entidades patológicas é necessário um profundo conhecimento em linha com as recomendações internacionais sobre a interpretação dos achados histopatológicos (28). Um número mínimo de 50 células monocitárias/4 mm² foi definido como um escore de foco (FS) de 1. Um escore de foco ≥1 correlaciona-se com as características fenotípicas da síndrome de Sjögren.

Gestão

Apesar de avanços contínuos na nossa compreensão dos mecanismos envolvidos na patogênese da doença, um tratamento direcionado da síndrome de Sjögren não está disponível no momento. O tratamento é decidido individualmente de acordo com a atividade da doença e a presença e extensão das manifestações extraglandulares. Em pacientes com SAA, a indicação para o tratamento é baseada na doença subjacente. Em geral, o tratamento deve ser fornecido por uma equipe interdisciplinar, incluindo médicos de família, reumatologistas, oftalmologistas e especialistas em ETN, assim como dentistas. Sujeito ao(s) órgão(s) envolvido(s) e à apresentação dos sintomas, pode ser necessária a consulta de outros especialistas (ginecologistas, pneumologistas, neurologistas, etc.). A terapia modificadora da doença é reservada a pacientes com envolvimento extraglandular. Para medir a actividade da doença sistémica, foi desenvolvido e validado o EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) (29, e7).

Gestão dos sintomas da doença

Na maioria dos pacientes, o principal objectivo da terapia é melhorar a qualidade de vida através do tratamento dos sintomas da doença e da fadiga. Ao mesmo tempo, esta é uma tarefa muito desafiadora para os médicos, pois as opções de tratamento baseadas em evidências são escassas e a maioria das abordagens terapêuticas são apenas sintomáticas (Tabela 2). A educação do paciente desempenha um papel importante, focando no cumprimento das regras de comportamento cotidiano (30) – visando fatores ambientais (por exemplo, umidificação do ar), prevenção (por exemplo, fluoreto para prevenção de cárie, parar de fumar), e evitar fatores que aumentem a fadiga (por exemplo higiene do sono) assim como a aptidão física (treino de resistência aeróbica para combater a fadiga).

Tabela 2

Vários substitutos do rasgão estão disponíveis para tratar a queratoconjuntivite sicca. A composição dos substitutos lacrimais varia de acordo com a fisiologia complexa da película lacrimal pré-ocular de três camadas (camada lipídica, camada aquosa e camada de mucina). Uma vez que os mecanismos imunomediados desempenham um papel central na patogénese do olho seco, o tratamento anti-inflamatório com ciclosporina Um colírio ganhou uma importância significativa. A sua eficácia foi comprovada em ensaios controlados aleatórios (ECR) e, com base nos dados destes estudos, 0,1% de ciclosporina Uma emulsão catiónica recebeu autorização de comercialização da Agência Europeia de Medicamentos (31). Medidas adicionais que aumentam significativamente a qualidade de vida destes pacientes incluem o uso de tampões perfurantes e o ajuste de lentes de contato extra-grandes (“lentes esclerais”) com função de armazenamento de água (32). Assim, a cooperação com oftalmologistas é essencial.

Xerostomia é tratada conjuntamente por dentistas e otorrinolaringologistas. A superfície da mucosa oral é comparativamente grande e diferentes estruturas da cavidade oral precisam ser umedecidas (língua, dentes, gengiva, mucosa oral). Além disso, a composição da saliva varia de acordo com a função e a hora do dia. A compensação terapêutica óptima das funções complexas da saliva não pode ser alcançada. Duas revisões sistemáticas sobre tratamentos tópicos/não-farmacológicos chegam à conclusão que, embora os sintomas possam ser aliviados, o fluxo da saliva não pode ser aumentado (33, 34). Os cuidados dentários para pacientes com xerostomia são particularmente desafiantes, uma vez que a falta de saliva reduz a tolerabilidade das restaurações dentárias removíveis. Pelo contrário, em pacientes com síndrome de Sjögren, bons resultados são alcançados com o tratamento com implantes dentários (35).

Terapia modificadora da doença

A decisão de intensificar o tratamento depende da actividade da doença e do sistema orgânico envolvido. Entretanto, os poucos TCR que avaliaram o uso de drogas anti-reumáticas modificadoras de doenças convencionais (DMARD) ou agentes biológicos em pacientes com síndrome de Sjögren não forneceram evidências conclusivas apoiando sua eficácia (30, 36). As decisões de tratamento são frequentemente baseadas em experiências com entidades de doenças reumáticas relacionadas, como o lúpus eritematoso sistêmico. A hidroxicloroquina, um agente com um perfil favorável de efeitos secundários, é a droga de eleição para várias manifestações sistémicas leves a moderadas, como artralgia, artrite, lesões cutâneas e fadiga. O exemplo da hidroxicloroquina destaca os desafios no que diz respeito ao desenho do estudo e à seleção dos pacientes que podem se beneficiar do tratamento. Um estudo randomizado e controlado sobre o SFA não encontrou diferença entre hidroxicloroquina e placebo em relação aos sintomas de doença, dor e fadiga após 24 semanas (37). Entretanto, este estudo teve limitações significativas: A atividade da doença nesses pacientes era baixa, o período de seguimento curto e o desfecho primário não validado. Para aumentar a validade de futuros TCRs investigando esta doença heterogênea, é essencial recrutar grupos representativos de pacientes e selecionar desfechos primários robustos.

Em relação à fadiga, um estudo piloto demonstrou eficácia moderada para rituximab (38). Infelizmente, isso não foi confirmado por um grande TCR realizado alguns anos depois (39).

As recomendações de tratamento com relação à imunossupressão variam de acordo com o envolvimento dos órgãos (Tabela 3). Em pacientes com manifestações orgânicas graves, o uso de metilprednisolona e ciclofosfamida em altas doses é de eficácia comprovada. Para vasculite grave, especialmente com crioglobulinemia concomitante, rituximab ou plasmaférese, são as opções de tratamento recomendadas. Em pacientes com NHL, o tratamento é escolhido com base na subentidade e estágio de acordo com as diretrizes atuais sobre o tratamento de doenças hemato-oncológicas.

Tabela 3

O tratamento recomendado para gestantes com síndrome de Sjögren e alto risco de bloqueio cardíaco congênito é a hidroxicloroquina para minimizar o risco; entretanto, esta recomendação é baseada apenas em evidências de estudos retrospectivos (40).

Novas abordagens de tratamento, visando mecanismos fisiopatológicos, estão atualmente sendo avaliadas em TCR com instrumentos validados (ESSDAI): modulação da hiperatividade das células B (ex, belimumab), co-estimulação antagonista das células T (por exemplo, abatacept), citocinas effector (por exemplo, interleucina-6-receptor/tocilizumab; interferon α/anifrolumab), bem como prevenção da formação de estruturas ectópicas tipo centro germinal (por exemplo, bloqueio linfotoxina-βR). Estes estudos enfrentam o desafio de demonstrar a eficácia para os três complexos de sintomas – sicca, fadiga e manifestações extraglandulares.

Conflito de interesses
Prof. Dörner recebeu honorários de consultoria da UCB, Novartis e Roche, bem como apoio financeiro para a realização de estudos clínicos da UCB e Novartis.

Prof. Pleyer recebeu honorários de consultoria e palestras de Santen, Théa e Allergan.

Prof. Burmester recebeu apoio financeiro para a realização de estudos clínicos da Novartis, UCB e Roche.

Dr. Stefanski, Dr. Tomiak e Prof. Dietrich declaram que não existe conflito de interesses.

Manuskript recebido em 13 de dezembro de 2016; versão revisada aceita em 14 de março de 2017

Traduzido do alemão original por Ralf Thoene, MD.

Autor correspondente
Dr. med. Ana-Luisa Stefanski
Carite Universitatsmedizin Berlin
Rheumatologie und klinische Immunologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin, Germany
[email protected]

Material suplementar
Para referências eletrônicas por favor consulte:
wwww.aerzteblatt-international.de/ref2017

eFigure:
www.aerzteblatt-international.de/17m0354