Avbelj e colegas de trabalho (2) encontram diferenças significativas na proporção das três conformações entre os dipeptídeos de diferentes aminoácidos e têm sido capazes de medir mudanças com composição, temperatura, estado de ionização da cadeia lateral e composição do solvente, que são bem conhecidas por afetar a conformação das cadeias desdobradas (5). A conformação dos resíduos em cadeias curtas distribui-se aproximadamente como a dos resíduos em dipeptídeos. A interação entre os resíduos em cadeias curtas é mínima porque os átomos Cα de resíduos sucessivos são separados por três ligações, uma das quais é a ligação rígida do peptídeo (6). Como as cadeias se tornam mais longas, as interações cooperativas de médio alcance favorecem a formação de trechos de α-estrutura helicoidal. Entretanto, a extensão da formação da hélice requer uma composição favorável de aminoácidos, em termos da propensão intrínseca da hélice dos resíduos e de fatores como a presença de interações estabilizadoras da hélice entre as cadeias laterais. Estas condições foram estabelecidas por extensas investigações (por exemplo, ref. 7). Como as cadeias se tornam ainda mais longas, são possíveis interações adicionais de longo alcance entre as cadeias laterais. Em particular, a atração entre cadeias laterais hidrofóbicas pode levar à formação de estruturas colapsadas mas não altamente ordenadas – glóbulos fundidos tão chamados. Esses glóbulos fundidos também podem se formar como intermediários no processo de formação da conformação biologicamente ativa e dobrada de uma proteína a partir do estado desdobrado (8).

Como ainda falta relacionar completamente essas diferenças na preferência conformacional com as diferenças na estrutura molecular e nas interações moleculares, algo que é melhor abordado com a ajuda de simulações moleculares. Entretanto, os vários campos de força que estão em amplo uso não concordam bem entre si nas distribuições conformacionais de alanina e dipeptídeos de glicina em solução aquosa (9). Avbelj e colegas de trabalho (2) apontam que os detalhes das distribuições recentemente medidas devem servir como referência chave para produzir um campo de força refinado, que pode então ser usado com maior confiança nas simulações de polipéptidos desdobrados em solução. Mais importante ainda, pode-se esperar que este aumento de precisão melhore significativamente a precisão da simulação de dobramento de pequenas proteínas com o uso de representação atômica e solvação explícita, o que foi alcançado recentemente graças a aumentos na potência do computador e melhorias nos métodos de simulação (10, 11). A determinação da estrutura de rotina de pequenas proteínas por dobramento simulado, como alternativa à cristalografia de raios X e à espectroscopia de NMR, parece estar ao virar da esquina. A precisão dos campos de força usados nestas simulações será então de maior preocupação.