O que todo médico precisa saber:

Nutropenia congênita grave (SCN) é uma doença heterógena rara caracterizada por neutropenia grave crônica (contagem absoluta de neutrófilos inferior a 500/uL) e parada da maturação dos neutrófilos na fase de promielócitos/mielócitos, devido a um defeito genético constitucional.

Patientes com SCN são geralmente diagnosticados no primeiro ano de vida e apresentam infecções frequentes e/ou potencialmente fatais. Existem formas autossômicas recessivas, autossômicas dominantes e esporádicas. A forma autossômica recessiva do SCN, conhecida especificamente como síndrome de Kostmann, foi descrita em 1956 e agora é conhecida por ser devida a mutações da proteína X-1 associada ao HCLS1 (HAX1). Cinqüenta por cento das formas autossômicas dominantes de SCN são atribuídas a mutações ELANE (antiga ELA2).

A base dos cuidados é o tratamento de suporte com fator estimulante de colônias de granulócitos (FG-CSF) titulado para manter um ANC (contagem absoluta de neutrófilos) de 1.000 a 2.000/uL. O transplante de medula óssea é a única opção curativa. As medulas ósseas anuais são necessárias devido ao risco de transformação em síndrome mielodisplásica (MDS)/leucemia mielóide aguda (LMA) em SCN não sindrômicos.

Você tem certeza de que seu paciente tem neutropenia congênita grave? O que deve esperar encontrar?

Patientes com neutropenia congénita grave geralmente presentes no primeiro ano de vida com:

• Nutropenia persistente grave, ANC inferior a 500/uL

• Infecções frequentes, com risco de vida. Febres recorrentes, úlceras da boca, gengivite, otite média, pneumonia, abcessos hepáticos e infecções de pele são comuns

• Pressão de maturação dos precursores neutrófilos na medula óssea na fase de promielócitos/mielócitos

Cuidado com outras condições que possam imitar a neutropenia congénita grave:

Nutropenia cíclica

Caracterizada por oscilações regulares no número de neutrófilos com uma média de ciclos de 21 dias e um período de nadir de 3 a 6 dias, associada a monocitose recíproca devido a mutações no gene ELANE. Os pacientes apresentam febre recorrente e úlceras de boca, bem como outras infecções. O curso clínico é geralmente mais benigno que o dos pacientes com SCN, embora o G-CSF seja frequentemente empregado. O diagnóstico é confirmado pela avaliação da contagem sanguínea completa com diferenciais (CBCPD) feita duas vezes por semana durante 6 semanas.

Nutropenia auto-imune da infância

Destruição imune dos neutrófilos devido a autoanticorpos específicos dos neutrófilos adquiridos. Muitas vezes identificados incidentalmente, uma vez que os pacientes geralmente têm um curso clínico benigno, sem risco aumentado significativo de infecções. Geralmente não são necessários antibióticos profiláticos, nem G-CSF humano recombinante. Espera-se que se resolva espontaneamente dentro de meses a alguns anos.

Neonatal alloimmune neutropenia

Destruição imune dos neutrófilos, devido a uma resposta imunitária materna aos aloantigénios fetais dos neutrófilos fetais com antigénios diferentes dos neutrófilos da mãe, semelhante à doença de Rh do recém-nascido. A neutropenia pode ser grave e durar até 3 meses.

Neonatal isoimune neutropenia

Destruição imune dos neutrófilos devido à transferência passiva de autoanticorpos de imunoglobulina materna G (IgG) para antígenos neutrófilos específicos, em bebés de mães com neutropenia auto-imune. Frequentemente visto com mães que têm lúpus eritematoso sistémico. A neutropenia pode ser grave, mas geralmente dura menos de 6 semanas.

• Leucemia romielocítica (LMA-M3)

• Nutropenia induzida por DRug

Os indivíduos com maior risco de desenvolver neutropenia congénita grave:

Patientes com história familiar conhecida de SCN são os que correm maior risco de contrair a doença. Ambos os sexos são afetados igualmente. Afro-americanos são afetados com menos freqüência.

Que estudos laboratoriais você deve encomendar para ajudar a fazer o diagnóstico e como você deve interpretar os resultados?

• Hemograma completo com plaquetas e diferencial

• Anti…anticorpos neutrófilos

• Sopato de medula óssea com citometria de fluxo e citogenética para excluir leucemia

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• Imunoglobulinas quantitativas para excluir disgammaglobulinemia

• Testes genéticos e em famílias consanguíneas, Teste do gene HAX-1

Que estudos de imagem (se houver) serão úteis para fazer ou excluir o diagnóstico de neutropenia congênita grave?

Os estudos de imagem não desempenham um papel significativo no diagnóstico de SCN, embora estudos de imagem dirigidos possam servir para confirmar/caracterizar infecções.

Se você decidir que o paciente tem neutropenia congênita grave, que terapias você deve iniciar imediatamente?

G-CSF a uma dose inicial de 5mcg/kg/dose subcutânea diariamente deve ser iniciada prontamente assim que o diagnóstico for reconhecido. Se o ANC não melhorar em 14 dias, aumente a dose de G-CSF para 5 mcg/kg/dose por via subcutânea, duas vezes ao dia. A dose de G-CSF pode ser duplicada a cada 14 dias se o ANC do paciente não estiver aumentando para 1.000/uL, até que uma dose de 80mcg/kg seja atingida.

Se o paciente permanecer sem resposta, o único recurso é o transplante de medula óssea. Para os pacientes que respondem ao G-CSF, a dose deve então ser titulada para atingir um ANC de 1.000 a 2.000/uL. Além disso, devem ser iniciados antibióticos apropriados dirigidos a qualquer infecção ativa.

Mais terapias definitivas?

Após o diagnóstico de SCN ser reconhecido e G-CSF iniciado, o paciente deve ser avaliado para um transplante de células-tronco (TCS), já que a TCS é a única cura definitiva. Para pacientes com uma combinação de irmãos, o transplante alogénico de medula óssea (TMO) deve ser considerado como terapia de primeira linha.

Uma TCS alogénica de dador não relacionado também deve ser considerada para pacientes que não respondem a 80mcg/kg de G-CSF, uma vez que estes pacientes estão em risco aumentado de complicações infecciosas e transformação para MDS/AML.

Que outras terapias são úteis para reduzir as complicações?

Os antibióticos profiláticos não são rotineiramente necessários para pacientes que são capazes de manter um ANC de 1.000 a 2.000/uL enquanto estão no G-CSF.

O que você deve dizer ao paciente e à família sobre o prognóstico?

Prior ao advento do G-CSF no final da década de 1980, pacientes com SCN foram tratados com observação e cursos repetidos de antibióticos, uma vez que não existiam tratamentos primários eficazes. Os pacientes geralmente sucumbiram à infecção na primeira ou segunda década de vida. No entanto, agora que o G-CSF é usado rotineiramente no tratamento do SCN com 90% dos pacientes respondendo, os resultados são significativamente melhorados no que diz respeito às complicações infecciosas. Entretanto, o risco cumulativo de mielodisplasia ou leucemia aguda aos 10 anos de observação do tratamento com G-CSF é de 21%.

Os objetivos atuais do tratamento incluem o início imediato do tratamento com G-CSF para minimizar as complicações infecciosas, a consideração de TCS para pacientes com um doador irmão ou para aqueles pacientes que são refratários ao tratamento, e monitorar os pacientes anualmente para transformação em MDS/AML com um aspirado de medula óssea com citogenética.

E se cenários.

E se o paciente tiver febre?

Para temperaturas superiores a 38,3°C, pacientes com um ANC inferior a 1.000/uL devem ser avaliados urgentemente por um médico. Devem ser obtidas hemoculturas e hemoculturas, administrados antibióticos de amplo espectro e o paciente deve ser admitido para observação por pelo menos 48 horas para confirmar culturas negativas. Trabalhos adicionais devem ser ditados pelo paciente apresentando sintomas.

Patofisiologia

SCN é uma doença heterogênea que resulta de uma variedade de mutações genéticas, cada uma delas culminando numa parada do desenvolvimento de neutrófilos na fase de promyelocyte/myelocyte e uma escassez de neutrófilos circulantes, levando a um aumento do risco de infecção.

A lesão mais comum é uma mutação no gene ELAINE, que codifica para elastase neutrofílica e é responsável por 50% dos casos autossômicos dominantes de SCN. A elastase neutrofílica é uma protease serina sintetizada nos estágios iniciais da formação do grânulo primário nos promielócitos. Curiosamente, as mutações ELANE resultam em neutropenia não necessariamente através da perda da função protease secundária à mutação, mas sim, através do desencadeamento da resposta proteica desdobrada na célula resultando em apoptose celular precoce.

Na espécie original descrita por Kostmann com SCN autossômico recessivo, a mutação causal está no gene HAX1. Sugere-se que o HAX1 esteja envolvido na estabilização do potencial da membrana mitocondrial nos neutrófilos. Acredita-se que a interrupção do HAX1 resulta na incapacidade de manter a função mitocondrial normal e acelerar a apoptose.

Que outras manifestações clínicas podem me ajudar a diagnosticar a neutropenia congênita grave?

As pacientes com SCN têm freqüentemente úlceras orais, sangramento gengival ou gengivite ao exame da orofaringe, bem como infecções cutâneas freqüentes.

Como a maioria dos SCN é hereditária, é importante perguntar sobre quaisquer outros membros da família afetados. A consulta sobre perda precoce de dentes, infecções frequentes e/ou morte súbita por infecção avassaladora pode ser útil. Além disso, confirmar se o paciente tem alguma mistura completa de antígeno leucocitário humano potencial (HLA) é útil ao pensar na TCS como opção de tratamento.

Que outros estudos laboratoriais adicionais podem ser pedidos?

Repetição da contagem de sangue completa com diferencial deve ser rotineiramente obtida a cada 3 meses, para titular a dose de G-CSF. Além disso, aspirados anuais de medula óssea com citogenética devem ser obtidos para monitorar a transformação para MDS/AML.

Se a medula óssea revelar uma parada neutrofílica na fase promielocítica/mielocitária e o teste do gene ELANE for negativo, salve o ácido desoxirribonucleico (DNA) do paciente para análise genética futura, para facilitar a descoberta de novos distúrbios.

Se o teste do gene ELANE for negativo, considere mais testes genéticos para outras síndromes mais raras associadas à neutropenia, como por exemplo: Síndrome de Shwachman-Diamond, subunidade catalítica glucose-6-fosfato 3 e disqueratose congênita, síndrome de Chediak-Higashi, proteína do dedo de zinco Gfi-1 (GFI-1), síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de Hermansky Pudlak tipo II, doença de armazenamento de glicogênio tipo IB, síndrome de WHIM. Estas síndromes podem agora ser avaliadas por testes genéticos e têm características clínicas fora dos seus achados hematológicos.

Qual é a evidência?

Kostmann, R. “Agranulocitose genética infantil”. Uma nova doença letal recessiva no homem”. Acta Paediatr. vol. 105. 1956. pp. 1-78.

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