INTRODUÇÃO

Descrições da mionecrose (gangrena gasosa) têm sido registadas na história desde a Idade Média. Bottini foi capaz de demonstrar claramente a origem bacteriana por trás desta doença em 1871; no entanto, não foi capaz de isolar um organismo causador (Bottini, 1871). O primeiro destes organismos foi identificado em 1877 por Pasteur e Joubert e recebeu o nome de Vibrion septique (Pasteur e Joubert, 1877). Hoje, este organismo, hoje conhecido como Clostridium septicum, é um dos seis clostridia histotóxicos capazes de iniciar a gangrena gasosa (mionecrose clostridial) em humanos (MacLennan, 1962). Enquanto a maioria dos clostridia histotóxica causa principalmente gangrena após a contaminação de uma ferida ou lesão com esporos ou células vegetativas, C. septicum é uma das principais causas de gangrena gasosa não traumática e enterocolite necrosante em indivíduos que têm câncer colônico, neutropenia, diabetes, leucemia e várias outras condições predisponentes. Como não é necessário trauma externo para iniciar esta doença, pensa-se que a infecção surge de uma fonte endógena, presumivelmente o cólon.

C. septicum elabora várias toxinas e fatores de virulência que podem contribuir para a doença. O primeiro deles foi descoberto e parcialmente purificado em 1944 por Bernheimer e recebeu o nome de toxina alfa (AT) (Bernheimer, 1944). Enquanto as actividades letais e hemolíticas de C. septicum foram purificadas em conjunto por Bernheimer, o facto da AT ser responsável por ambas as actividades não foi confirmado até que a AT foi purificada para homogeneidade quase 50 anos mais tarde por Ballard (Ballard et al., 1992). A TA é secretada por C. septicum e apresenta a estrutura típica de uma proteína secretada do tipo II com um sinal de peptídeo amino terminal de 31-resíduos. A TA secretada exibe uma massa de 46.550 D, e é produzida como uma protoxina inativa. Como é descrito abaixo, a ativação da TA requer a clivagem de um amino peptídeo terminal de 45 aminoácidos. A AT é o único fator letal secretado por C. septicum com um LD50 relatado de 10 μg kg-1 em ratos (Ballard et al., 1992). Após a injeção com ratos AT purificados sofrem choque e morte, o mesmo curso visto em pacientes humanos com gangrena gasosa não traumática (Ballard et al., 1992). Assim, parece que a AT é a principal causa dos sintomas de choque que ocorrem durante a gangrena gasosa não-traumática de C. septicum.

Embora muitas espécies clostridiais produzam toxinas, a AT é, até agora, única entre os clostridia. Pensava-se que a AT era semelhante às toxinas de C. chauvei e C. histolyicum; no entanto, nenhum destes organismos produz toxinas que são reativas cruzadas com anticorpos contra a AT (Ballard et al., 1992). AT é uma toxina formadora de poros que forma complexos homo-oligoméricos nas membranas celulares consistindo de cinco a sete monômeros. Isto torna-a semelhante em acção a várias toxinas bacterianas não-clostridiais, incluindo Staphylococcus aureus alpha hemolysin (Gouaux et al., 1997), a citotoxina de Pseudomonas aeruginosa (Xiong et al.., 1994), o componente antígeno protetor da toxina antrax (Benson et al., 1998), enterolobina da árvore brasileira Enterolobium contortisiliquum (Fontes et al., 1997), e aerolysina da Aeromonas hydrophila (Howard e Buckley, 1985). A estrutura primária da AT (Imagawa et al., 1994; Ballard et al., 1995) exibiu seqüência impressionante semelhante à aerolysina (72% de semelhança, 27% de identidade) (Ballard et al., 1995).

Baseada na semelhança de sua estrutura primária e sua característica funcional com a da aerolysina, a AT agora pertence à pequena e incomum classe de toxinas citolíticas semelhantes à aerolysina. A família de toxinas citolíticas aerolisinas é nova entre todas as famílias de toxinas formadoras de poros, pois contém membros de uma bactéria Gram-positiva (AT de C. septicum), uma bactéria Gram-negativa (aerolisina de Aeromonas hydrophila) e um organismo eucariótico (enterolobina de sementes da árvore brasileira. contortisiliquum). Além disso, a recente solução da estrutura cristalina de C. perfringens epsilon toxin sugere que é o mais novo membro desta família de toxinas (Cole et al., 2004; Capítulo 35, este volume). Até à data, esta família de toxinas é a família de toxinas formadoras de poros mais filogenéticamente diversificada. Os membros desta família apresentam um elevado grau de semelhança de sequência com a aerolysina (27% com AT, 36% com enterolobina); no entanto, não existe uma homologia de sequência significativa entre a AT e a enterolobina ou a toxina epsilon. As semelhanças na estrutura e função entre a TA e a aerolysina têm fornecido um importante recurso para o estudo da estrutura e mecanismo desta família de toxinas.