Abstract

Honey tem sido considerado como um remédio na cicatrização de feridas desde os tempos antigos. No entanto, ainda não existem ensaios aleatórios robustos de apoio e dados experimentais inadequados para aceitar plenamente o mel como um produto médico eficaz no tratamento de feridas. O mel de Manuka tem sido afirmado como tendo vantagens terapêuticas em relação a outros méis. Recentemente, tem sido documentado que a actividade antibacteriana pronunciada do mel de manuka se deve, pelo menos em parte, à metilglicoxal reactiva (MG). A concentração de MG nos méis de manuka é até 100 vezes maior do que nos méis convencionais. O MG é um potente agente glicerurante proteico e um importante precursor de produtos finais de glicação avançada (AGEs). MG e AGEs desempenham um papel na patogénese da cicatrização de feridas diabéticas e podem modificar a estrutura e função das moléculas alvo. Este comentário descreve a preocupação de que a MG no mel de manuka possa atrasar a cicatrização da ferida em doentes diabéticos. É necessária mais investigação detalhada para elucidar completamente a participação do mel/mG derivado de manuka na cicatrização de úlceras diabéticas. Defendemos ensaios aleatórios controlados para determinar a eficácia e segurança do mel de manuka nesta população.

1. Introdução

A prevalência de diabetes está aumentando rapidamente em todo o mundo. A ocorrência de úlceras do pé diabético é uma complicação grave que afeta negativamente a qualidade de vida dos pacientes. Entre as pessoas diagnosticadas com diabetes mellitus, a prevalência de úlceras do pé é de 4%-10% . O tratamento das úlceras do pé é demorado e intensivo e está associado a custos elevados. Foram desenvolvidas várias abordagens para o tratamento de úlceras diabéticas, incluindo terapias tópicas de tratamento de feridas.

Produtos terapêuticos actuais que estão a ser amplamente utilizados no tratamento de feridas, tais como sulfadiazina de prata, hidrogel, hidrocolóide e pensos de alginato impregnados com prata, são geralmente aceites como sendo úteis para o controlo de infecções bacterianas. O uso crescente de prata iónica nos cuidados com feridas criou alguma preocupação relativamente ao desenvolvimento da resistência bacteriana. A resistência à prata já foi documentada em isolados bacterianos, incluindo Escherichia coli , Enterobacter cloacae , Klebsiella pneumonie , Salmonella typhimurium e Acinetobacter baumani .

Com o aumento da frequência, a medicina moderna dirige a atenção para produtos naturais com actividade antimicrobiana e a sua utilização na prática clínica. Os principais argumentos para a implementação de produtos naturais como o mel, aloé vera ou curcumina são o baixo custo e a ausência de risco de resistência antimicrobiana em comparação com os produtos convencionais de tratamento de feridas. Além disso, algumas das terapias naturais, como a terapia de desbridamento de larvas e a terapia com fagos, foram recentemente reexaminadas pela sua potencial utilidade no tratamento de feridas de difícil cicatrização .

2. O mel como agente antimicrobiano tradicional

Histórico, o mel tem sido utilizado no tratamento de um amplo espectro de feridas. Está bem documentado que o mel pode actuar como um agente antimicrobiano e antioxidante, bem como um imunomodulador com efeitos pró e anti-inflamatórios (Figura 1). A investigação recente tem-se concentrado na actividade antimicrobiana de diferentes tipos de mel, em vez do seu efeito na cicatrização de feridas. O mel derivado da fonte floral de Leptospermum spp. (manuka) tem sido afirmado como tendo vantagens terapêuticas sobre outros méis . Os méis de manuka apresentam uma notável actividade antimicrobiana que não pode ser atribuída ao peróxido presente . Foi documentado que a actividade antibacteriana pronunciada do mel de manuka tem origem directa no metilglicoxal (MG) que contém . O mel derivado desta planta específica na Nova Zelândia e na Austrália deu origem ao mel medicinal largamente utilizado na medicina. George e Cutting compararam a sensibilidade de 130 isolados clínicos a este mel medicinal. Eles demonstraram que o mel de manuka é eficaz contra uma ampla gama de microrganismos, incluindo cepas multi-resistentes . Em um estudo muito recente foi relatado que o mel de manuka tem atividade antimicrobiana contra os isolados clínicos de Campylobacter spp. . Juntamente com a MG, o peróxido de hidrogênio, os flavonóides, bem como os ácidos aromáticos presentes nos méis naturais, também atuam como substâncias antimicrobianas.

Figura 1

Principais propriedades do mel de manuka no tratamento de úlceras diabéticas. A seta preta representa a ação conhecida, as setas brancas representam mecanismos hipotéticos de ação. MG: metilglioxal; AGEs: produtos finais avançados de glicação; MRJP1: principal proteína da geléia real 1,

3. Evidências clínicas para o uso do mel no tratamento de feridas crônicas

Os resultados de estudos em animais e de vários ensaios clínicos aleatórios envolvendo mais de 2000 participantes forneceram evidências convincentes de que o mel pode acelerar a cicatrização das feridas. Por outro lado, a qualidade dos ensaios relatados é variável e as evidências até à data suportam o mel apenas como tratamento de queimaduras superficiais e de espessura parcial de leve a moderada. Os autores de uma recente revisão sistemática afirmam que não existem provas suficientes para orientar a prática clínica para outros tipos de feridas . Jull e colaboradores estabeleceram que os pensos impregnados de mel não melhoraram significativamente a cicatrização da úlcera venosa às 12 semanas, em comparação com os cuidados habituais . Além disso, esses curativos não melhoraram significativamente o tempo de cicatrização, mudança na área da úlcera, incidência de infecção ou qualidade de vida. Por outro lado, dois ensaios clínicos muito recentes sugerem que o tempo de cicatrização e a incidência de infecção após o tratamento com mel são reduzidos em comparação com o tratamento convencional, e os resultados são de importância clínica. A principal limitação dos dois ensaios acima referidos é que o número de pacientes recrutados para inclusão foi insuficiente para atingir significância estatística.

Meluka é o tipo de mel mais frequentemente estudado em estudos controlados aleatórios. Seis ensaios (n = 701) recrutaram participantes com feridas crónicas, três dos quais recrutaram participantes com úlceras de perna . Em todos os três ensaios, foi utilizado o penso de mel de manuka. Os participantes com histórico de diabetes foram excluídos de dois estudos . Embora os participantes diabéticos com úlceras venosas não tenham sido excluídos no restante estudo, o efeito do mel de manuka no tratamento de úlceras em pacientes com diabetes não foi especificamente examinado.

Mel não-manuka foi recentemente comparado ao iodo povidona no tratamento de úlceras do pé diabético tipo II de Wagner . A cura das úlceras não foi significativamente diferente em ambos os grupos e os autores deduziram que o curativo com mel representa uma alternativa segura para o tratamento das úlceras do pé diabético. Além disso, Eddy e Gideonsen relataram um caso em que mel comum foi aplicado no calcanhar e antepé de úlceras diabéticas do paciente para evitar a amputação da perna. O tecido de granulação apareceu em 2 semanas e as úlceras sararam em 6-12 meses.

O efeito de diferentes méis na cura não foi comparado in vivo, nem no modelo animal nem no humano. Seria interessante comparar a eficácia de vários tipos de mel em ensaios clínicos controlados e randomizados, recrutando participantes com úlceras diabéticas. Tem sido descrito que o mel da floresta eslovaca tem uma actividade antibacteriana comparável ao mel de manuka contra patogénios nosocomiais e cutâneos in vitro .

4. As concentrações de Metilglioxal no Mel

MG e outros dicarbonilos foram identificadas numa série de alimentos e bebidas, incluindo vinho , cerveja , pão , soja e mel . MG no mel de manuka é derivado da conversão não enzimática da dihidroxiacetona que ocorre em níveis elevados no néctar . O mel de manuka produzido recentemente continha baixos níveis de MG (139-491 mg kg-1), mas durante a armazenagem a 37°C seu conteúdo aumentou. Os níveis de MG em méis multifloral são baixos, variando de 0,4 a 5,4 mg kg-1 . Em dois estudos, níveis elevados de MG foram relatados em méis de manuka variando de 48 a 743 mg kg-1 e 189 a 835 mg kg-1 , respectivamente. Tem sido sugerido que concentrações de MG acima de 150 mg kg-1 são diretamente responsáveis pelas propriedades antibacterianas características do mel de manuka .

5. Propriedades Biológicas de MG e AGEs

Os compostos 1,2-dicarbonil, incluindo MG, glioxal e 3-deoxiglucosona, são gerados endogenamente pelo metabolismo celular, oxidação da glicose e peroxidação lipídica ou pela degradação de carboidratos em alimentos e bebidas. Dicarbonilos altamente reativos atacam a lisina, arginina (Arg) e resíduos de cisteína de proteínas de longa duração, como colágenos, para formar AGEs irreversíveis causando alterações na fisiopatologia do colágeno que resultam na ruptura da remodelação normal da matriz colágena .

AGEs são moléculas complexas, heterogêneas, que causam reticulação protéica, exibem acastanhamento e geram fluorescência . Nem todos os IDA’s foram identificados e os mecanismos subjacentes à sua formação permanecem pouco claros. Os AGEs exercem suas ações diretamente ou através de um sistema receptor que inclui dois tipos de receptores de AGEs à superfície celular. Foi descoberto que uma grande parte dos AGEs e seus precursores no organismo são derivados de fontes exógenas .

MG – modificações induzidas por resíduos de Arg Arg em colágeno podem ser um fator chave na degradação prejudicada do colágeno que promove fibrose nas infecções crônicas dos tecidos . Curiosamente, a MG aumentou o peso molecular aparente do colágeno, o que sugere um aumento da ligação cruzada do colágeno . A MG também altera a estrutura e função de muitas proteínas e enzimas imunológicas importantes, e reduz a eficiência da resposta imunitária das células do sangue periférico . A administração de MG a ratos induziu alterações negativas graves nos vasos cutâneos, sugerindo diminuição da perfusão periférica por uma microcirculação prejudicada . Além disso, os autores observaram que as úlceras em ratos tratados com MG falharam em fornecer ativamente células migratórias de regiões periféricas.

O tratamento dos fibroblastos cutâneos humanos de passagem precoce com 400 M de MG resulta em envelhecimento acelerado e o aparecimento do fenótipo senescente .

6. O papel do MG e dos AGEs na cura de feridas diabéticas

O escopo do dano do MG no diabetes é enorme, porque o MG é capaz de formar adutos em proteínas, lipoproteínas e DNAs em qualquer local onde sua concentração é alta. Também tem sido sugerido que a glicação por MG pode ser uma ligação entre a diabetes e a suscetibilidade à infecção. Os danos imunológicos induzidos pela MG podem fornecer uma ligação entre a hiperglicemia e o risco de infecção relacionada com o diabetes .

Dados de estudos experimentais recentes indicam que não só a MG mas também as EDA podem ter um papel na patogénese da cicatrização de feridas diabéticas prejudicadas e podem ter consequências separadas para a imunidade . O aumento do acúmulo de EDA, juntamente com a expressão de seus receptores, estão associados à formação de lesões ateromatosas diabéticas, desencadeando sua desestabilização, prejudicando a neovascularização induzida pela isquemia e a formação de circulação colateral, expandindo a matriz extracelular dos vasos e perturbando a expressão da óxido nitroso sintetase endotelial .

O acúmulo de EDA na matriz extracelular causa reticulação aberrante, resultando em diminuição da elasticidade dos vasos. Também tem sido demonstrado que a migração de queratinócitos é inibida pelo acúmulo de AGEs sob condições de alta glicose . Na diabetes, os AGEs podem aumentar a atividade dos neutrófilos, com mudanças nos comportamentos biológicos celulares, que podem ser uma das principais razões responsáveis pela inflamação crônica. A resposta inflamatória sustentada ocorre após interação dos AGEs com seus receptores e liberação de mediadores pró-inflamatórios como o fator de necrose tumoral α e produção de metaloproteinases de matriz destrutiva que limitam o fechamento da ferida . Além disso, Goova et al. demonstraram que o bloqueio de receptores para os IDA’s restaura a cicatrização de feridas em ratos diabéticos.

7. Conclusão

Um número de ensaios clínicos aleatórios sugere que o mel de qualidade médica promove a cicatrização de feridas, mas a maioria deles não incluiu doentes diabéticos com úlceras crónicas de perna e quase três quartos dos ensaios clínicos centraram-se na utilização de mel para feridas agudas, em particular queimaduras. Em geral, a reparação dos danos dos tecidos na doença do pé diabético é acompanhada de vários mecanismos fisiopatológicos. Uma vez que o mel de manuka contém níveis elevados de MG, especulamos que os doentes com diabetes podem estar em risco devido quer ao efeito negativo directo da MG nas células e componentes da ferida, quer à formação indirecta de AGEs, o que pode prejudicar o processo de cicatrização da ferida.

Acreditamos que o mel é um penso alternativo eficaz para o tratamento de muitos tipos de feridas crónicas. No entanto, a MG pode ter um efeito prejudicial sobre as úlceras diabéticas. É necessária mais investigação para elucidar completamente o efeito da MG derivada do mel no tratamento de úlceras diabéticas. Além disso, méis com níveis variáveis de MG devem ser submetidos a ensaios clínicos comparativos aleatórios no tratamento de úlceras diabéticas.

Acknowledgments