Metástases de câncer esofágico para locais inesperados: A Systematic Review
Abstract
O padrão mais comum de metástases do câncer esofágico (ECM) é para os linfonodos, pulmão, fígado, ossos, glândulas supra-renais, e cérebro. Por outro lado, as metástases inesperadas (UM) espalharam-se para locais incomuns e, consequentemente, afetaram cada vez mais o caminho de diagnóstico, estadiamento e gerenciamento. Usando a base de dados PubMed, foi feita uma busca sistemática dos seguintes títulos “Esofágico” e “Metástase” ou “Metástases”, 10049 artigos foram identificados, e os artigos foram incluídos se demonstrassem ECM inesperada. 84% dos casos foram de homens com idade média de 60,7 anos. A MCE foi localizada no terço inferior em 65%. Dois terços da UM eram originários do esôfago inferior, e os dois principais tipos histológicos eram adenocarcinoma 40% e carcinoma espinocelular 60%. As metástases foram disseminadas em cinco locais anatômicos principais: cabeça e pescoço (42%), tórax (17%), abdome e pelve (25%), extremidades (9%) e múltiplas metástases cutâneas e musculares (7%). As metástases da CE foram encontradas síncronas em 42% e metacrónicas em 58%, isoladas em 53,5% e múltiplas em 46,5%. A taxa de sobrevida global foi de 10,2 meses. Como as metástases distantes são responsáveis pela maioria das mortes relacionadas à CE, o entendimento dos padrões de disseminação da MCE necessita de estudos mais extensos. Estes dados críticos são a pedra angular da abordagem e tratamento ideal do câncer.
1. Introdução
O câncer esofágico (CE) é um dos cânceres excessivamente agressivos em todo o mundo; portanto, relativamente, um número reduzido de artigos foi publicado tentando estudar as características distintivas da CE. A incidência geral de CE nos Estados Unidos tem sido bastante estável por muitos anos, com sobrevida relativa de 5 anos variando entre 40% para tumores localizados (N0-M0) e 4% para tumores avançados de metástase distal (M1, ). Como a metástase distal representa a causa mais comum de morte relacionada ao câncer, os segredos da disseminação de células de CE constituem a chave mais valiosa na abordagem ótima das características da CE.
Até agora, vários estudos têm investigado a complexidade dos padrões de metástases linfogênicas-hematológicas da CE. Claramente, as características locorregionais e esperadas de metástases distais de CE têm sido amplamente estudadas. Entretanto, um número distinto de artigos clínicos tem relatado a frequência das metástases inesperadas do câncer do esôfago (ECM). Correspondentemente, revisamos e resumimos a literatura científica sobre a distribuição inesperada de ECM, com o objetivo de obter uma visão mais próxima sobre os princípios de distribuição de células tumorais, e ajudar a determinar estratégias ótimas de controle do câncer.
2. Métodos
2.1. Estudo População e Estratégia de Pesquisa
Entre 1982 e fevereiro de 2017 usando a base de dados PubMed (US National Library of Medicine, Bethesda, Maryland), uma pesquisa sistemática da literatura médica foi conduzida pelos pesquisadores para identificar os artigos descrevendo ECM incomum.
Primeiro, usando as seguintes palavras-chave “Esophageal” e “Metastasis” ou “Metastases”, 10049 artigos foram identificados e 6 casos adicionais de outros recursos foram identificados e incluídos. Em segundo lugar, os títulos e resumos desses artigos foram revisados, os artigos com metástases esperadas foram retirados do estudo, e os artigos foram incluídos se demonstrassem relato de caso ou série de casos inesperados de ECM. Eventualmente, os artigos relevantes foram revisados e classificados para análise final. A Figura 1 representa o fluxograma de busca e extração de dados (entre 1982 e fevereiro de 2017).
2.2. Critérios de seleção
A revisão sistemática começou a partir de um processo de busca muito amplo para incluir todos os artigos possíveis. O passo seguinte limitou nossa busca apenas a artigos originais em inglês, relatos de caso, séries de casos, ou cartas editoriais que descreviam os locais incomuns do ECM. Cada um desses órgãos foi considerado local comum de metástase e foi descartado do estudo: o fígado, osso, pulmões, glândulas supra-renais e cérebro. Como tem uma rotina específica de propagação, os artigos que descreveram metástases intramurais também foram adicionados aos critérios de exclusão.
2,3. Seleção de Dados
Os autores selecionaram os estudos com base nos títulos ou resumos. Os estudos que preencheram os critérios de inclusão foram selecionados para revisão. Caso não estivesse claro no resumo se um estudo preenchia os critérios de inclusão, o artigo completo foi recuperado para avaliação posterior.
2,4. Extração de Dados e Avaliação da Qualidade do Material Incluído
No total, 164 casos (de 147 artigos) de ECM inesperados foram selecionados para estabelecer nossa base de dados. Os seguintes elementos de dados foram extraídos de cada artigo: nome do autor, ano de publicação, tipo de artigo, sexo do paciente, idade ao diagnóstico, tipo histológico de câncer, localização do tumor no esôfago, estágio no diagnóstico, manejo do tumor primário, local das metástases, características das metástases (solitárias, múltiplas, síncronas, metacrônicas e início após o diagnóstico inicial do tumor), manejo das metástases, resultados e sobrevida.
Dados extraídos foram tratados em tabela Excel e validados pelos três autores.
3. Resultados
3.1. Características do paciente
Entre 1982 e fevereiro de 2017, um número total de 164 pacientes foi incluído no estudo. As características clínico-patológicas da CE com metástases inesperadas foram resumidas na Tabela 1. Em geral, 84% dos pacientes eram do sexo masculino, 16% do feminino e a mediana da idade ao diagnóstico era de 60,7 anos, sendo que quase metade desses casos foram designados como estágio IV no diagnóstico inicial. Cerca de dois terços das metástases inesperadas tiveram origem no esôfago inferior e os dois principais tipos histológicos do câncer foram adenocarcinoma em 40% e carcinoma espinocelular em 60%.
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3.2. Distribuição anatômica das metástases inesperadas do câncer esofágico
O ECM inesperado tende a se espalhar para diferentes locais anatômicos. Para fins de análise estatística, as metástases foram estratificadas de acordo com cinco locais anatômicos principais (grupos), a cabeça e pescoço, abdominopélvica, torácica, extremidades e múltiplas metástases cutâneas e musculares (Figura 2). Por outro lado, a Figura 3 ilustra um cenário analítico diferente de acordo com a metástase de órgãos. Por exemplo, a pele, olhos, músculos e coração representaram as metástases orgânicas mais comuns (13%, 12%, 9% e 7%, respectivamente), enquanto as amígdalas, língua e cerebelo quase não foram relatadas (apenas um caso cada).
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3.3. Características do Câncer Esofágico em 5 Grupos Anatômicos de Metástases Maiores
Neste estudo, avaliamos a freqüência de muitas características primárias de EC entre os grupos anatômicos de metástases maiores.
Primeiro, em relação aos grupos anatômicos de metástases gerais, como ilustrado na Figura 4, as metástases de cabeça e pescoço representaram as metástases inesperadas mais comuns (42%), sendo o esôfago inferior considerado como a localização inicial mais freqüente do tumor (66%). Por outro lado, a CE superior constituiu apenas 8% das localizações tumorais iniciais, com as regiões da cabeça, pescoço e extremidades representando 90% das suas metástases.
(a)
(b)
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Segundo, quanto à estratificação da metástase orgânica, no grupo torácico, o coração e a mama constituem os locais mais comuns da UM, no grupo da cavidade abdominal; a UM foi mais comum para o grupo renal, pâncreas e baço, na cabeça e pescoço; a disseminação foi mais comum para o olho, mandíbula, crânio e dura-máter (Figura 3).
Terceiro, considerando a classificação histológica do tumor; como elucidado na Figura 5, a CSC constituiu 60% dos casos em geral. Nos grupos abdominopélvico e torácico, a CSC representou mais de 75% dos casos. Entretanto, o adenocarcinoma representou 60% dos casos no grupo cabeça e pescoço e 50% no grupo pele e músculos múltiplos.
Quarto, a relação entre grupos anatômicos de metástase e estágio inicial do câncer foi demonstrada na Figura 6, e mostrou que, em geral, 83% dos casos foram inicialmente diagnosticados como estágio III ou IV. Entretanto, no grupo torácico, 42% dos casos foram estágio I ou II, e no grupo de metástase múltipla, 100% dos casos foram estágio IV.
3,4. Sincronizações Cancer-Metastasis
Como uma variável importante, investigamos a probabilidade de sincronização cancer-metástase em diferentes grupos anatômicos. Como mostrado na Figura 7, em geral, as metástases foram diagnosticadas ao mesmo tempo com o tumor inicial em 42% dos casos e, curiosamente, esta taxa se aproxima de 91% no grupo de metástases múltiplas e, algumas vezes, foram os primeiros sintomas do tumor. Por outro lado, as metástases foram metacrónicas em 58% dos casos (72% no grupo das extremidades) e o tempo médio de intervalo entre o diagnóstico inicial do tumor e da metástase foi de 8,3 meses (4,5 meses no grupo das extremidades contra 13 meses no grupo do abdominopélvico).
(a)
(b)
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3,5. Aproximação da Metástase e Prognóstico de Vida
Finalmente, investigamos o processo de avaliação da metástase e a influência da localização da metástase no prognóstico de vida. Foi importante saber (como mostrado na Figura 8) que 54% da UM foram isoladas no momento do diagnóstico e esta tendência atingiu 70% nos grupos extremos e abdominopélvicos; por outro lado, esta taxa foi de apenas 37% no grupo cabeça e pescoço.
A análise do plano de manejo da metástase com base na localização foi demonstrada na Figura 9 e notadamente mostrou que, em geral, a cirurgia fez parte do plano de manejo em 44% dos casos e nenhum manejo foi aplicável em 17% dos casos. Entretanto, ao considerar os grupos anatômicos, a cirurgia estava disponível em 70% do grupo abdominopélvico e nenhum tratamento foi aplicado em 37% do grupo torácico.
(a)
(b)
(a)
(b)
A influência da localização anatômica da metástase e da sincronização câncer-metástase no resultado total foi mostrada na Figura 9. Em relação à sincronização, a sobrevida foi de 13 meses no grupo síncrono versus 6,1 meses no grupo metacrônico. De um ponto de vista diferente, a taxa de sobrevida aproximou-se de 16 meses no grupo abdominopélvico versus 4 meses no grupo de metástases múltiplas de pele e músculo.
4. Discussão
Históricamente, as metástases cancer-distalinas sempre foram consideradas a barreira mais potencial para se alcançar um avanço significativo no manejo do câncer. Além disso, sendo responsável por 90% das mortes relacionadas ao câncer, a questão de como as células tumorais se metástases em diferentes locais anatômicos tem o papel fundamental no estabelecimento de um plano ideal de abordagem do câncer.
Completamente, o impacto do câncer esofágico regional e das metástases distais usuais na sobrevivência e no resultado tem sido amplamente estudado em vários estudos bem controlados. Por outro lado, metástases inesperadas têm sido investigadas apenas através de relatos de casos esporádicos e estudos de pequenas séries de casos.
Aqui, neste estudo, determinamos características de metástases inesperadas do câncer esofágico e investigamos suas variações clinicopatológicas através de diferentes distribuições anatômicas do local.
Nosso estudo demonstrou que a CE tem uma tendência especial para expansão inesperada de sítios específicos, e este comportamento tem sido atribuído às características anatômicas únicas do esôfago, que consideraram um jogador-chave na elucidação da CE, uma natureza distinta e extremamente agressiva.
Como já conhecido, a ausência de revestimento serosal e a presença de adventícia periesofágica que a conecta com as estruturas do mediastino, incluindo o ligamento aorto-esofágico recentemente descoberto, tem um impacto importante na frequência de metástase linfonodal e crescimento tumoral nos órgãos circunvizinhos e distais.
Estas características únicas também podem ser parcialmente atribuídas aos seus múltiplos recursos arteriais (vasculatura partilhada), desde a artéria tiróide inferior até à artéria esplénica, através de diferentes fornecimentos arteriais entre elas. Além disso, as veias extrínsecas do esôfago drenam para os grandes vasos correspondentes localmente (as veias jugulares ou as veias ázigos e hemizigóticas superiores e para as veias gástricas e esplênicas inferiores esquerdas). Curiosamente, tendo penetrado na parede muscular, os pequenos vasos formam um plexo submucoso abundante, o que poderia explicar a existência de metástases distais inesperadas em alguns pacientes com câncer em baixo estágio (1 ou 2).
Outras vezes, a complexa via anatômica da rede linfática do esôfago incluindo o salto nodal linfático (retrógrado e bidirecional) também pode explicar a possibilidade da distribuição aleatória das metástases no câncer do esôfago.
Neste contexto, baseado na anatomia hematológica e linfática, metástases distantes da CE podem deixar o esôfago através de três possibilidades: linfáticas, venais ou arteriais. As rotas venais passarão na veia cava e depois no sistema pulmonar explicando as metástases pulmonares padrão, ou no sistema portal explicando as metástases hepáticas. Entretanto, as metástases distais isoladas em órgãos terminais ou estruturas anatômicas como a pele, pênis, lábios ou retina dificilmente podem ser explicadas com base apenas nas rotinas linfáticas ou venais. Mesmo que os tumores quase sempre se metástase através das veias e não através das artérias, a rota esperada dessas inesperadas metástases pode ser explicada pela via arterial. Em apoio à primeira possibilidade, o sangue arterial provou ser uma melhor fonte de células tumorais circulantes do que o sangue venoso .
A via linfática poderia explicar a invasão à estrutura anatômica vizinha, como o pescoço, mediastino, ou localização gástrica. O fenômeno da drenagem linfática retrógrada devido à obstrução intramural dos vasos linfáticos poderia explicar algumas metástases intramurais distais; entretanto, as metástases isoladas distais ainda são mal suportadas por esta via.
Em nossa opinião, a via arterial poderia ser a forma pela qual esta embolia tumoral se liberta e passa em direção à artéria principal para seguir uma direção anatômica e finalmente alcançar os órgãos terminais distais. Nossas observações poderiam reforçar esta proposição, pois algumas metástases foram isoladas, metacrónicas e sem recorrência do tumor primário. Esta hipótese anatômica pode ser adicionada a diferentes hipóteses além das anatômicas, onde certas características moleculares adquiridas durante a evolução tumoral servem como uma chave mestra para bloqueios distintos ou o microambiente de dois órgãos hospedeiros se assemelham um ao outro, facilitando igualmente a metástase em dois locais anatomicamente distintos .
Nossas observações vieram a apoiar muitos estudos anteriores importantes. Por exemplo, Bruzzi et al. ilustraram claramente a importância da CT-PET integrada na detecção de metástases de câncer esofágico à distância que podem ser incomuns na aparência e em locais inesperados . Além disso, os resultados de Nguyen et al. demonstraram (usando o verdadeiro FDG PET/CT de corpo inteiro F-18) que o câncer esofágico tinha uma prevalência de 7,7% de metástases inesperadas de partes moles, representando uma prevalência maior quando comparado ao linfoma ou carcinoma pulmonar; além disso, este estudo também levantou a hipótese de que o escaneamento limitado pode subestimar a verdadeira extensão das metástases de partes moles, uma vez que uma porcentagem significativa dessas metástases (46%) ocorreu fora do típico campo de visão limitado do corpo inteiro. Finalmente, nossos achados de maior possibilidade de UM isolada, mas ainda pobre taxa de sobrevivência global, também podem esclarecer o que o estudo de Türkyilmaz et al.’s mostrou que as técnicas atuais de estadiamento por si só não detectam células tumorais disseminadas na CE, uma vez que a taxa de sobrevivência foi semelhante em pacientes com metástases hematogênicas em diferentes órgãos, quer tenham ou não recebido quimioterapia .
Embora esta revisão seja a primeira com este número de dados, ela tem muitas limitações quanto à homogeneidade dos dados. Mas ela destaca um ponto crítico na CE. Em resumo, nosso trabalho atual de ECM inesperado nos principais locais anatômicos apóia fortemente outros estudos básicos e clínicos na compreensão das possíveis vias de progressão metastática que têm um grande impacto nas estratégias eficazes de controle do câncer. Estudos multicêntricos, estudos experimentais in vivo, e estudos anatômicos são exigidos para esclarecer este ECM inesperado.
5. Conclusão
Desde que o câncer esofágico – metástases inesperadas podem ocorrer após qualquer estágio do câncer, exame físico cuidadoso (pele, olhos e músculos) e exame de corpo inteiro (CT-PET integrado) são necessários em diferentes estágios do câncer esofágico. Sendo responsável pela maioria das mortes relacionadas à CE, o entendimento dos padrões de disseminação das metástases da CE requer estudos de pesquisa mais extensivos, e estes dados críticos são a pedra angular da abordagem e tratamento ideais do câncer.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não ter conflitos de interesse.