PAPEL ANTECEDENTES

Junho 2016

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SUMÁRIO

Alterações na estrutura cerebral são causadas tanto pelo processo da doença de esquizofrenia e transtorno bipolar quanto pelos medicamentos antipsicóticos usados para tratar estas doenças. Diferentes drogas antipsicóticas podem ter efeitos diferentes.

As mudanças estruturais no cérebro causadas pelas drogas antipsicóticas usadas para tratar a esquizofrenia e o transtorno bipolar são similares em espécie às mudanças estruturais no cérebro causadas pelas medicações usadas para tratar a doença de Parkinson, epilepsia e outras doenças cerebrais, e é um erro caracterizá-las como uma indicação de que essas drogas são perigosas. Muitos medicamentos amplamente considerados benéficos são eficazes precisamente devido ao seu impacto estrutural na parte do corpo que tratam.

Também é importante estudar as alterações cerebrais causadas por medicamentos antipsicóticos porque podem lançar luz sobre como estes medicamentos funcionam e/ou prever o risco de efeitos secundários. Os méritos do uso de antipsicóticos também precisam ser considerados dentro do contexto dos consideráveis impactos do não uso, que incluem mortalidade precoce e maior risco de prisão, encarceramento, sem-teto, vitimização e violência, incluindo suicídio.

ANTECEDENTES

As conclusões de que os antipsicóticos produzem mudanças estruturais no cérebro não devem nos surpreender. Sabe-se que esquizofrenia e transtorno bipolar produzem mudanças estruturais no cérebro como parte do processo da doença; é razoável esperar que medicamentos que tratam as doenças efetivamente façam o mesmo.

Alguns oponentes dos medicamentos antipsicóticos entendem mal tais pesquisas, argumentando que mudanças no cérebro provam que os medicamentos antipsicóticos são perigosos e não devem ser usados. Pelo contrário, as mudanças estruturais no cérebro resultam de medicamentos para muitas doenças cerebrais e estão associadas à sua eficácia. Levodopa, um pilar do tratamento da doença de Parkinson para controlar o tremor, demonstrou produzir algumas mudanças nas mitocôndrias celulares e na degeneração neuronal. O fenobarbital, amplamente usado por muitos anos para reduzir convulsões em algumas formas de epilepsia, tem demonstrado produzir “efeitos duradouros na estrutura fina das células” do cerebelo. E a difenilidantoína, também comumente usada para reduzir convulsões na epilepsia, tem demonstrado produzir “mudanças distróficas marcadas nos axônios celulares da Purkinje” e interferir com a formação de processos neuronais. As drogas usadas para tratar doenças de outras partes do corpo também podem causar mudanças estruturais nessas partes. Alguns medicamentos usados para tratar doenças cardíacas, por exemplo, alteram a estrutura do coração.

MUDANÇAS ESTRUTURAIS DO CRÉREO

Existe uma considerável pesquisa em curso sobre os efeitos dos medicamentos antipsicóticos na estrutura cerebral, principalmente medicamentos de primeira geração como o haloperidol. A maioria dos trabalhos até o momento tem sido realizada em ratos e precisa ser replicada em humanos, já que há variação substancial de espécies na estrutura e função cerebral.

As seguintes alterações estruturais do cérebro parecem ser causadas por drogas antipsicóticas.

• Diminuição do volume cerebral com aumento do volume dos ventrículos associado.
  Estas alterações parecem ser causadas tanto pelo processo da doença como por medicamentos antipsicóticos, tornando difícil diferenciar os seus impactos. Além disso, os estudos de efeito de drogas antipsicóticas têm sido inconsistentes, com a maioria dos estudos mostrando um efeito e uma minoria não mostrando nenhum. O estudo mais completo até o momento, conduzido por Ho e colegas, realizou ressonâncias magnéticas (RM) repetidas em 211 indivíduos com esquizofrenia durante uma média de sete anos. Aqueles indivíduos que tomaram mais antipsicóticos tiveram maiores diminuições em seu volume de matéria cinzenta cerebral.
• Aumento no tamanho do estriato.
  Um aumento no tamanho do estriato (composto pelo caudato e putamen e parte dos gânglios basais) foi encontrado em estudos de ressonância magnética humana de indivíduos que tomaram antipsicóticos selecionados, exclusivos da clozapina. Pensa-se que o aumento do tamanho se deve tanto ao aumento do fluxo sanguíneo como às mudanças estruturais dos neurónios. Não se sabe se este aumento do fluxo sanguíneo tem alguma relação com a eficácia da droga ou seus efeitos colaterais.
• Aumento da densidade de células gliais no córtex pré-frontal.
  Proliferação glial e hipertrofia do córtex pré-frontal é relatada como “uma resposta comum a drogas antipsicóticas” e pode “desempenhar um papel regulador no ajuste dos níveis de neurotransmissores ou processos metabólicos”
• Aumento do número de sinapses (conexões entre neurônios) e mudanças nas proporções e propriedades das sinapses.
  O aumento do número inclui mudanças na distribuição e nos subtipos das sinapses. As mudanças foram encontradas principalmente no núcleo caudado do estriato; há algumas evidências de que elas também podem ocorrer na camada seis do córtex pré-frontal, mas não em outro lugar. As alterações podem ser secundárias aos efeitos da droga antipsicótica sobre os neurotransmissores da dopamina ou glutamato, mas ainda não está claro o que elas indicam. Se estão relacionadas com a eficácia do medicamento ou com um marcador de efeitos secundários, ainda está por determinar. Se este último, o desenvolvimento de uma ferramenta para identificar tais mudanças nos indivíduos vivos poderia fornecer um marcador precoce para a discinesia tardive e assim indicar quais indivíduos não devem tomar estes medicamentos. A maioria desses estudos tem sido realizada em ratos; ainda não se sabe o quanto os achados são aplicáveis a humanos.
• Diminuição da matéria cinzenta no lobo parietal associada a uma diminuição das células gliais mas sem diminuição dos neurônios.
  Esta pesquisa tem sido realizada em macacos dando-lhes antipsicóticos e depois avaliando o efeito no cérebro.
• Muitos destes estudos avaliaram os efeitos do haloperidol (Haldol), um antipsicótico de primeira geração.
  Menos estudos foram feitos em antipsicóticos de segunda geração do que em medicamentos de primeira geração. Os que foram conduzidos sugerem que os efeitos na estrutura cerebral podem ser um pouco diferentes. Por exemplo, um estudo da Holanda (van Haren et al.) relatou que antipsicóticos de primeira e segunda gerações produziram efeitos muito diferentes na estrutura cerebral.
• Alterações na matéria branca.
  Estudos transversais relataram mudanças sutis na matéria branca em associação com o uso de drogas antipsicóticas.

CONCLUSÃO

O significado das mudanças cerebrais relacionadas à medicação ainda não é conhecido. Indivíduos com esquizofrenia que têm sintomas mais graves geralmente tomam doses mais altas de medicamentos antipsicóticos e também têm mais mudanças estruturais no cérebro. Se as alterações cerebrais são devidas à gravidade dos sintomas ou à dose mais elevada de antipsicóticos e se – se estes últimos – as alterações cerebrais são úteis ou prejudiciais permanecem por estabelecer.

David Lewis, MD, um dos principais pesquisadores de esquizofrenia, resumiu a situação comentando o estudo de Ho e colegas:

As reduções no volume cerebral associadas a medicamentos antipsicóticos prejudicam a função ou estão relacionadas com os benefícios terapêuticos desses medicamentos . . . ? (Os achados de Ho e colegas não devem ser interpretados como uma indicação para interromper o uso de medicamentos antipsicóticos como tratamento da esquizofrenia. Mas eles destacam a necessidade de monitorar de perto os benefícios e efeitos adversos desses medicamentos em pacientes individuais, prescrever a quantidade mínima necessária para atingir o objetivo terapêutico, considerar a adição de abordagens não-farmacológicas que possam melhorar os resultados e continuar a busca de novos medicamentos antipsicóticos com diferentes mecanismos de ação e proporções de benefício mais favoráveis aos danos.