by Ros Wood

GnRH agonistas são um grupo de medicamentos que têm sido usados para tratar mulheres com endometriose há mais de 20 anos . São versões modificadas de uma hormona natural conhecida como hormona libertadora de gonadotropina, que ajuda a controlar o ciclo menstrual.

Todos os agonistas do GnRH são muito semelhantes quimicamente, mas vêm em formas diferentes:

• injecção trimestral
• injecção mensal
• injecção diária
• injecção nasal

Os nomes, formas e dosagens recomendadas dos agonistas de GnRH usados para endometriose são mostrados na tabela abaixo.

Quando usado em combinação com medicamentos de adição (ver abaixo), os agonistas de GnRH são seguros, eficazes e geralmente bem tolerados pela maioria das mulheres .

Como eles funcionam

Todos os agonistas de GnRH trabalham exactamente da mesma forma. Quando usados continuamente por períodos superiores a 2 semanas, eles param a produção de estrogênio por uma série de mecanismos. Isto priva os implantes endometriais de estrogênio, fazendo com que se tornem inativos e degenerados.

A maioria das mulheres deixará de sangrar dentro de 2 meses após o início do tratamento. No entanto, algumas irão experimentar 3-5 dias de hemorragia vaginal ou manchas cerca de 10-14 dias após iniciar o tratamento.

Você deve notar uma melhora nos seus sintomas dentro de 4-8 semanas após iniciar o tratamento, mas algumas mulheres irão experimentar um agravamento temporário dos sintomas nas primeiras 2 semanas. Isto é porque leva um pouco de tempo para o corpo limpar sua produção hormonal, e durante esta fase os níveis de estrogênio irão realmente aumentar e podem, portanto, estimular a doença até que o efeito estabilizador do agonista de GnRH comece.

O retorno da ovulação e da menstruação é muito variável. A maioria das mulheres menstruará dentro de 4-6 semanas após sua última pulverização de buserelin ou nafarelin, ou dentro de 6-10 semanas após sua última injeção de goserelin, leuprorelin ou triptorelin.

Dosagem

GnRH agonista
Atualmente, a duração usual do tratamento com um agonista de GnRH é de 3-6 meses. No entanto, na Alemanha, o tratamento de 12 meses com terapia de adição (5 mg de noretisterona por dia) foi aprovado, e outros países podem fazer o mesmo no futuro.

Um tratamento de 3 meses pode aliviar os sintomas da dor tão eficazmente como um tratamento de 6 meses, mas o tratamento por 6 meses parece levar a um atraso maior antes do retorno dos sintomas .

O modo de administração e a dosagem variam de acordo com o fármaco utilizado, como mostra a tabela abaixo.

Nome genérico	Nome da marca	Forma	Dosagem
Buserelin	Suprecur	Nasal spray	Buserelin vem em uma bomba de spray nasal. A dose recomendada é de duas pulverizações em cada narina a cada 8 horas (3 vezes ao dia).
Buserelin	Suprefact injectável	Injeção diária	Injeções diárias de buserelin começam com uma dose de 200 microgramas, e aumentam até um máximo de 500 microgramas. A dose final é a mínima necessária para aliviar os sintomas da dor.
Goserelin	Zoladex	Injeção mensal ou trimestral	Goserelin é embutido em um pequeno implante biodegradável do tamanho de um grão de arroz. O implante é injectado sob a pele na metade inferior do abdómen uma vez por mês.
Leuprorelina, Leuprolide	Depósito de Lupron	Injeção mensal	Leuprorelina vem como uma injecção mensal ou, trimestral, que é injectada sob a pele do abdómen ou do braço, ou por vezes nos músculos das nádegas ou das coxas.
Leuprorelin, Leuprolide	Prostap SR	Injeção mensal	Leuprorelin vem como uma injeção mensal ou, trimestral, que é injetada sob a pele do abdômen ou do braço, ou às vezes nos músculos das nádegas ou das coxas.
Leuprorelina, Leuprolide	Enantone	Injeção mensal	Leuprorelina vem como uma injeção mensal ou, trimestral, que é injetada sob a pele do abdômen ou do braço, ou às vezes nos músculos das nádegas ou das coxas.
Leuprorelina, Leuprolide	Depósito de Lucrina	Injeção mensal	Leuprorelina vem como uma injeção mensal ou, trimestral, que é injetada sob a pele do abdômen ou do braço, ou às vezes nos músculos das nádegas ou das coxas.
Leuprorelina, Leuprolide	Trenantone-Gyn	Injeção trimestral	Leuprorelina vem como uma injeção mensal ou, trimestral, que é injetada sob a pele do abdômen ou do braço, ou às vezes nos músculos das nádegas ou das coxas.
Naferelin	Synarel	Nasal Spray	Nafarelin vem em uma bomba de spray nasal. A dose recomendada é um spray da bomba para uma narina de manhã, e um spray para a outra narina à noite, todos os dias. Em algumas mulheres, a dose recomendada não pára a menstruação. Se os sintomas persistirem nestas mulheres, a dose pode ser aumentada para um spray em ambas as narinas de manhã e à noite.
Naferelin	Synarella	Nasal Spray	Nafarelin vem em uma bomba de spray nasal. A dose recomendada é um spray da bomba para uma narina de manhã, e um spray para a outra narina à noite, todos os dias. Em algumas mulheres, a dose recomendada não pára a menstruação. Se os sintomas persistirem nestas mulheres, a dose pode ser aumentada para um spray em ambas as narinas de manhã e à noite.
Triptorelin	Decapeptyl SR	Injeção mensal e trimestral	Triptorelin vem como uma injeção que é injetada sob a pele ou no músculo das nádegas uma vez por mês ou uma vez a cada três meses.
Triptorelin	Gonapeptyl	Injeção mensal	Triptorelin vem como uma injeção que é injetada sob a pele ou no músculo glúteo uma vez por mês ou a cada três meses.

Você deve começar o tratamento nos primeiros 2-4 dias da menstruação para minimizar a probabilidade de tomar o medicamento enquanto estiver grávida. Se houver alguma possibilidade de você estar grávida, você não deve iniciar o tratamento.

Na maioria das circunstâncias, não é provável que você fique grávida enquanto estiver usando um agonista de GnRH. No entanto, devido à possibilidade de causar aborto espontâneo ou anormalidades no feto em desenvolvimento, é recomendado que você use formas não-hormonais de contracepção durante o tratamento (preservativo ou diafragma ou ambos).

Medicação de retorno
Muitos ginecologistas recomendam que você também tome medicação de retorno para reduzir ou mesmo prevenir os efeitos colaterais dos agonistas de GnRH (veja abaixo). A terapia de adição envolve tomar um dos seguintes medicamentos ao mesmo tempo que um agonista do GnRH: uma dose baixa de estrogênio, uma dose baixa de progestógeno, ou tibolona sozinho. As dosagens utilizadas são pequenas, portanto não reduzem a eficácia do agonista de GnRH.

Se o seu ginecologista não prescrever a terapia de adição, talvez você queira solicitá-la.

Efeitos secundários

Sintomas do tipo menopausa
Os efeitos secundários dos agonistas de GnRH são em grande parte o resultado dos baixos níveis de estrogénios no corpo, por isso estão normalmente confinados aos sintomas associados à menopausa.

Os efeitos secundários são comuns, e a maioria das mulheres irá experimentar pelo menos um ou dois. A gravidade dos efeitos colaterais varia de leves a severos, e algumas mulheres os acharão intoleráveis.

A maioria das mulheres experimentará hot flushes ou suores noturnos ou ambos. Os outros efeitos colaterais comuns são:

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• insónia
• líbido diminuído
• dores de cabeça
• mudanças de humor
• secura vaginal
• tamanho do peito diminuído
• tamanho do peito aumentado
• acne
• dores musculares
• tensão

Os sintomas do tipo menopausa geralmente desaparecem logo após a interrupção do tratamento.

” Dicas para lidar com os efeitos secundários dos tratamentos medicamentosos

Desbaste ósseo
O efeito secundário mais grave do tratamento com um agonista de GnRH é o desbaste dos ossos, particularmente dos ossos da coluna vertebral.

A matriz que compõe os nossos ossos está constantemente a quebrar-se e a regenerar-se. Quando os níveis de estrogénio no corpo são baixos, a taxa de decomposição torna-se maior do que a taxa de regeneração, pelo que a matriz óssea se torna menos densa ou mais fina. A diminuição da densidade óssea é normalmente de cerca de 4-6% no final de um tratamento de 6 meses.

Pensa-se que a maior parte do osso perdido durante o tratamento se regenera nos 6 meses seguintes à conclusão do tratamento, e que 18-24 meses após a conclusão do tratamento provavelmente a maioria, se não todos, o osso perdido foi substituído. Portanto, um único tratamento de 6 meses não costuma ser prejudicial para as mulheres com densidade óssea normal. Entretanto, em mulheres com risco de desenvolver a condição, o tratamento com um agonista de GnRH pode predispô-las a desenvolver osteoporose.

Osteoporose (ossos frágeis) é uma condição grave que pode afetar severamente a qualidade de vida. Na sua forma mais grave, os ossos, especialmente os ossos da coluna vertebral e da anca, partem-se espontaneamente. Na sua forma menos severa, os ossos podem ser mais propensos a partir-se. A maioria de nós desenvolve algum grau de osteoporose após a menopausa, por isso é importante perder a menor densidade óssea possível antes da menopausa.

O fator de risco mais importante para a osteoporose é um histórico da doença num parente próximo, como uma avó ou mãe. Se você pode estar em risco de desenvolver osteoporose, você deve considerar fazer um exame de densidade óssea antes de iniciar o tratamento.

Benefícios da terapia de adição
A terapia de adição pode reduzir os efeitos colaterais do tipo menopausa da terapia agonista de GnRH, o que pode tornar a vida mais tolerável durante o tratamento. Mais importante, pode ter benefícios a longo prazo ao prevenir ou minimizar o desbaste dos ossos associado ao tratamento com um agonista de GnRH sozinho.

Outros
Poucas mulheres sentirão irritação do nariz se usarem uma bomba de buserelin ou nafarelin spray, ou hematomas e irritação da pele ao redor do local da injeção se usarem injeções de goserelin, leuprorelin ou triptorelin.

Eficácia para sintomas de dor

Todos os agonistas de GnRH trabalham da mesma forma, por isso são igualmente eficazes na regressão dos implantes endometriais e na redução dos sintomas de dor pélvica. Parecem ser pelo menos tão eficazes como os progestógenos no alívio da dor

Utilizar antes da cirurgia
Os agonistas de GnRH não devem ser utilizados antes da cirurgia para reduzir a extensão da doença peritoneal (implantes superficiais). A redução do número e tamanho dos implantes pode tornar a cirurgia mais difícil, tornando mais difícil para o cirurgião ver onde a doença está presente .

O tratamento com um agonista de GnRH antes da cirurgia pode reduzir a probabilidade de recorrência de endometriomas ovarianos, mas a evidência é controversa .

Uso após a cirurgia
Seis meses de terapia com agonistas de GnRH imediatamente após a cirurgia reduz a taxa de recorrência dos sintomas e aumenta o tempo antes da recorrência dos sintomas . É também mais eficaz no manejo da dor relacionada à endometriose após a cirurgia do que o uso de contraceptivos orais da mesma forma . Os benefícios podem ser particularmente relevantes para mulheres com doença peritoneal ativa .

Uso em endometriose recorrente
Se você tem doença recorrente, você pode ser capaz de ter mais cursos de tratamento agonista de GnRH, mas a dosagem e o tempo entre os cursos precisam ser cuidadosamente considerados para minimizar a probabilidade de perda de densidade óssea a longo prazo .

O adelgaçamento dos ossos pode ser menos marcado durante um segundo curso de tratamento em comparação com o primeiro . Além disso, a terapia de adição pode reduzir o risco de desbaste ósseo e tornar possível o tratamento repetido, intermitente ou mesmo contínuo por até 2 anos .

Eficácia para infertilidade

Os agonistas de GnRH – como todos os tratamentos hormonais para endometriose – não melhoram suas chances de conceber, sem nenhuma técnica reprodutiva, portanto não devem ser usados como tratamento para infertilidade.

Pista de sono

Você deve consultar seu ginecologista cerca de 6-8 semanas após iniciar seu curso de um agonista de GnRH para discutir como o tratamento está progredindo. Não hesite em contactar o seu ginecologista se tiver algum problema entre as visitas planeadas.

GnRH agonistas não devem ser usados durante a gravidez.
GnRH agonistas são encontrados em pequenas quantidades no leite materno, por isso não devem ser usados durante a amamentação.

Interacções

GnRH agonistas podem interagir com outros medicamentos. Informe o seu médico sobre qualquer medicamento que esteja a tomar, incluindo medicamentos não prescritos como terapias complementares ou fitoterapia.

1. Schweppe K-W, Hummelshoj L. Recomendações sobre o uso de GnRH no tratamento da endometriose. In: Lunenfeld B (ed). GnRH Análogos na Reprodução Humana. Reino Unido: Francis & Taylor, 2005:53-66.
2. Ihara M, Uemura H, Yasui T, et al. Eficácia da administração de estrogênio eqüino conjugado e acetato de medroxiprogesterona no tratamento de agonistas hormonais liberadores de gonadotropina em mulheres com endometriose. Gynaecol Obstet Invest 2001;52:217-22.
3. Hornstein MD, Yuzpe AA, Burry KA, et al. Estudo prospectivo randomizado duplo-cego de 3 versus 6 meses de terapia com nafarelina para endometriose associada à dor pélvica. Fertil Steril 1995;63:955-62.
4. Kampe D, Sahl AC, Schweppe K-W. Prä- und postoperative Endometriosetherapie mit GnRH-Agonisten in Depotform: drei- versus sechsmonatige Behandlungsdauer. Zentralbl Gynäkol 2003;125:304.
5. Busacca M, Somigliana E, Bianchi S, et al. Tratamento analógico do GnRH pós-operatório após cirurgia conservadora para endometriose sintomática estágio III-IV: um ensaio controlado randomizado. Hum Reprod 2001;16(11):2399-2402.
6. Prentice A., Deary AJ, Bland E. Progestagens e anti-progestagens para dor associada à endometriose. In: The Cochrane Library, Edição 3. Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 2003.
7. Donnez J, Nisolle M, Gillerot S, et al. Cistos endometriais ovarianos: o papel do agonista e/ou drenador hormonal liberador de gonadotropina. Fertil Steril 1994;62:63-66.
8. Muzii L, Marana R, Caruana P, et al. O impacto do tratamento pré-operatório com gonadotropina liberadora de hormônio agonista na excisão laparoscópica de cistos endometrióticos ovarianos. Fertil Steril 1996;65:1235-1237.
9. Hemmings R. Tratamento combinado da endometriose. Agonistas de GnRH e cirurgia laparoscópica. J Reprod Med 1998;43(3):316-320.
10. Muzii L, Marana R, Caruana P, et al. Administração pós-operatória de contraceptivos orais combinados monofásicos após tratamento laparoscópico de endometriomas ovarianos: um estudo prospectivo e randomizado. Am J Obstet Gynecol 2000;183:588-592.
11. Uemura T, Yoshikata H, Ishikawa M, et al. Efeitos do pré-tratamento com GnRH-Agonistas na densidade mineral óssea em pacientes com endometriose. 5º Simpósio Internacional sobre GnRH-Análogos em Câncer e Reprodução Humana, Genebra, Suíça, 1999: resumo 45.
12. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Regulação da hipófise de longa duração antes da fertilização in vitro (FIV) para mulheres com endometriose. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; Issue 1.

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Obrigado ao seguinte por rever este artigo antes de sua publicação

Karl-Werner Schweppe, Professor e Chefe de Departamento, Ammerland Clinic, Alemanha
Andrew Prentice, Professor e Consultor Gynaecologist, Universidade de Cambridge, Reino Unido
Bruno Lunenfeld, Professor Emérito, Universidade Bar Ilan, Israel