Introduction

Novel psychoactive substances (NPS) referem-se a novos compostos sintéticos ou derivados de substâncias de abuso mais amplamente conhecidos que surgiram ao longo das últimas duas décadas (1). Exemplos incluem derivados de cannabis, feniletilaminas substituídas, ou cathinones (sais de banho). O termo NPS pode incluir substâncias usadas por outras culturas, mas novas para os utilizadores ocidentais, como o khat (o progenitor dos sais de banho), a kratom, ou a sálvia. O uso crescente do NPS está ligado ao aumento das redes sociais como meio de discutir o uso do NPS e distribuir o produto actual (2).

O uso do NPS é uma preocupação de saúde pública. O uso de anfetaminas substituídas está associado com morte súbita cardíaca e insuficiência renal (3). O uso de sais de banho está associado a psicose aguda e persistente (3). O uso de derivados da triptamina está associado à psicose e ao comprometimento psiquiátrico a longo prazo, incluindo ansiedade e paranóia (4). Os autores não encontraram na literatura nenhum estudo quantificando o impacto de novas substâncias psicoativas em termos de anos de vida ajustados à doença ou impacto monetário.

Análises químicas de novas substâncias psicoativas submetidas voluntariamente pelos usuários sugerem que novas substâncias psicoativas são freqüentemente consumidas com outras substâncias, em vez de isoladamente (5). Uma combinação de substâncias pode ter menos efeitos colaterais do que qualquer substância individual. O termo “candyflipping” refere-se à combinação de LSD e MDMA (Ecstasy) (6). Esta combinação foi descrita pela primeira vez no início dos anos 80, poucos anos após o MDMA se ter tornado mais amplamente disponível (7). A candyflipping parece aumentar a potência e a duração dos efeitos semelhantes ao MDMA, ao mesmo tempo que diminui a possibilidade de sobredosagem do MDMA. O MDMA também é conhecido por ser combinado com outras anfetaminas, álcool e canabinóides sintéticos (8). Relatos de uso de polissubstâncias também podem refletir contaminação durante a fabricação e disseminação clandestina.

Os meios sociais surgiram como fontes informativas de dados para rastrear o comportamento na população em geral. Adolescentes e adultos jovens, os consumidores mais amplamente descritos de NPS (3, 9), comunicam-se freqüentemente de forma franca online. Se a qualidade dos dados das mídias sociais permite é semelhante à dos meios mais tradicionais de vigilância sindrómica, ainda está sendo estabelecida. Doses credíveis de dextromethorphan podem ser inferidas a partir dos comentários do YouTube (10). Estimativas da distribuição geográfica do uso indevido de opiáceos nos Estados Unidos a partir do Twitter têm um acordo notável com aqueles da Pesquisa Nacional sobre Uso de Drogas e Saúde (11). A linguagem no Twitter está correlacionada com a distribuição geográfica das doenças cardíacas (12).

Os meios tradicionais de vigilância sindrómica são difíceis de aplicar à epidemiologia das novas substâncias psicoativas. As pesquisas nacionais, como a Pesquisa Nacional sobre Uso de Drogas e Saúde, ocorrem uma vez por ano e envolvem entrevistas presenciais. Análises de chamadas para centros de controle de envenenamento ou encontros com prestadores de serviços de saúde fornecem um quadro parcial dos padrões de uso de NPS.

Nossa abordagem tinha dois objetivos gerais:

1. Demonstrar que dados referentes ao uso de polissubstâncias poderiam ser extraídos de posts de usuários online

2. Demonstrar que a partir desses dados poderíamos inferir combinações de substâncias novas e conhecidas.

Inferir combinações conhecidas de substâncias irá reforçar a credibilidade dos posts online como fonte deste tipo de dados. Nossa abordagem foi usar técnicas de processamento de linguagem natural e de Grandes Dados para analisar o Lycaeum. Lycaeum é um site e fórum na Internet dedicado a promover informações sobre substâncias psicoativas (13).

Materiais e Métodos

2.1. Overview

Escrevemos software na linguagem de programação Python (14) para extrair posts de usuários do Lycaeum, identificar novas substâncias psicoativas, e analisar o conteúdo dos posts. Os posts consistem em texto não estruturado, também chamado de freetext, semelhante à seção “Comentários” após artigos online nos sites do New York Times ou do Financial Times. Incluímos apenas posts públicos para análise. Omitimos posts que foram marcados como apagados ou marcados pelo moderador.

2.2. Aquisição de posts de usuários

Desenvolvemos um scraper web com o pacote Python scrapy (15) para extrair todos os posts acessíveis (n = 9.289) desde o início do Lycaeum em 1996 até dezembro de 2016. Nós lematizamos os posts e removemos as stopwords usando nltk, o Python Natural Language Toolkit (16). Lemmatização refere-se à conversão de todas as variantes lexicais e semânticas de uma palavra para uma forma base. Uma lemmatização, por exemplo, lê, lê e lê para ler. Lemmatização é uma forma de passar do texto não estruturado real para uma representação traçável da semântica subjacente. A remoção de stopwords refere-se à filtragem de palavras como “o,” ou “a,” que ocorrem frequentemente mas acrescentam pouca informação ao texto. A remoção de stopwords é uma abordagem comum para fazer com que a frequência das palavras se aproxime mais precisamente da prevalência relativa dos conceitos num pedaço de texto.

2.3. Identificação de Substâncias

Usamos um processo de três etapas para identificar substâncias. Usamos o nltk para identificar todos os substantivos antes da lemmatização. Os autores MC e AM individualmente curaram esta lista para identificar os substantivos que provavelmente se referiam apenas a drogas. Apenas os substantivos que foram identificados por AM e MC como provavelmente relacionados apenas a drogas foram utilizados para análise posterior. Autor DY cruzando esta lista com a Wikipédia, PubChem e DrugBank para fornecer a ortografia padrão e uma lista de sinônimos para cada substância potencial. Esta referência cruzada, por exemplo, mapeou xanny, uma variante de Xanax para alprazolam. Os autores DY e MC anotaram cada droga quanto à sua classe de drogas. Consideramos as seguintes classes: sedativo-hipnótico, alucinógeno, estimulante, nootropico, psiquiátrico, anticolinérgico, analgésico, antipirético, antiemético, anti-hipertensivo, canabinoide ou contaminante.

2.4. Cálculo da correlação

Para identificar padrões de co-menções de substâncias, criamos uma matriz pós-droga, de modo que a entrada ijth desta matriz é 1 se a droga i for mencionada no post j de outra forma -1. Calculamos então a correlação entre os padrões de menção de todos os pares de drogas através do corpo de Lycaeum. Calculamos a correlação entre quaisquer duas drogas, a e b, como produto interno das linhas correspondentes na matriz pós-droga, normalizada pelo número de posts n, ra,b=a→⋅b→/n. Expressado de outra forma, tratamos cada droga como um vetor multidimensional. Cada dimensão corresponde a um poste. A correlação entre quaisquer duas drogas sobre os postes é o cosseno do ângulo formado entre os dois vectores correspondentes. A equação apresentada antes calcula que esse ângulo é cosseno. Esta equação é adaptada de Ref. (17). Obtivemos um limiar de significância estatística para a correlação entre a droga a e a droga b, ra,b, embaralhando aleatoriamente a matriz droga-pós 10.000 vezes e recalculando todas as correlações de pares de drogas para derivar uma função de distribuição empírica de probabilidade para ra,b.

Resultados

As 20 substâncias mais frequentemente mencionadas incluíam alucinógenos comuns, estimulantes, sedativos-hipnóticos, assim como, curiosamente, sons (Figura 1). O eixo x na Figura 1 mostra o número de postes que mencionam a substância pelo menos uma vez. Nos parágrafos seguintes, discutimos algumas dessas substâncias em detalhes, pois elas podem não ser familiares ao leitor.

Amámos as frases batidas binaural, som binaural, e música binaural ao som simbólico. Todas elas se referem à apresentação a cada ouvido de ondas senoidais de tons puros, diferindo apenas pela frequência. Os posts no Lycaeum descrevem frequentemente a audição de batidas binaurais enquanto usam substâncias para melhorar a experiência. O som binaural pode melhorar a concentração em uma tarefa quando comparado ao silêncio (18). Não foi demonstrado que altere a excitação emocional (19). Os autores não encontraram nenhum estudo investigando a combinação do som binaural com qualquer substância psicoativa, apesar de sua prevalência em nosso conjunto de dados. Excluímos menções de batimentos binaurais das análises posteriores, pois o foco deste estudo era a combinação de drogas. Não está claro porque os posts mencionaram estes sons tão frequentemente. Uma análise detalhada do contexto em que os batimentos binaurais foram mencionados estava além do escopo deste estudo.

LSD (amida dietil lisérgica) é um alucinógeno canônico (18). Salvia, i.e., Salvia divinorum, refere-se a uma planta psicoactiva de Oaxaca, México, rica em salivinorina A, um agonista receptor de opiáceos κ (20).

Diazepam é um sedativo-hipnótico benzodiazepínico vendido nos EUA sob o nome comercial de Valium. Ingerir diazepam junto com um alucinógeno pode mitigar a ansiedade, disforia, ou ritmo cardíaco rápido associado com alguns alucinógenos. A co-ingestion de um sedativo-hipnótico e alucinógeno pode potencializar o efeito pretendido do alucinógeno (21). A administração de benzodiazepinas faz parte do tratamento inicial de overdoses sintomáticas de alucinogéneos (22). Etanol e cafeína são substâncias psicoactivas amplamente consumidas. MDMA (3,4-metilenodioximetafetamina; também chamado ecstasy) é o entactogênio-empatógeno canônico, uma substância que aumenta os sentimentos de proximidade, união, empatia e atração sexual (23). O DMT (N,N-dimetiltriptamina) é um derivado alucinógeno da triptamina. É considerado o principal composto psicoativo em plantas alucinógenas como a Mimosa tenuiflora (24) e a ayahuasca de melange (25). A anfetamina (também chamada speed) é um estimulante há muito reconhecido. A psilocibina é outro alucinógeno canônico; é o ingrediente ativo dos “cogumelos mágicos” (26).

Atropina, hioscina (também chamada escopolamina), e a hiosciamina são componentes da erva jimson, um soporífero e alucinógeno. LSA (ácido lisérgico amida; também chamado ergina) é um ergot relacionado ao LSD e o alucinógeno mais investigado na glória matinal (27). Surgiu como uma alternativa ao LSD; artigos populares sugerem que o LSA também é um ponto de comparação ao descrever os efeitos da metilona (28).

A cannabis é um sedativo comumente consumido, embora algumas estirpes possam ter efeitos alucinógenos ou estimulantes (29). O termo canabinóide provavelmente se refere a canabinóides sintéticos. Os canabinóides sintéticos são agonistas nos receptores canabinóides, assim como os receptores dopaminérgicos, sertoninérgicos e adrenérgicos; os canabinóides sintéticos podem ser mais propensos a precipitar psicose do que a cannabis (30).

Para entender melhor como os posts descritos combinam substâncias, calculamos a correlação entre todos os documentos para todos os pares de substâncias. A Figura 2 mostra todas as combinações cujas correlações são estatisticamente significativas. Usamos bootstrapping (ver Materiais e Métodos) para determinar o limiar para correlações estatisticamente significantes.

Figure 2 é um mapa de calor agrupado, uma representação gráfica da matriz pós-droga. A cor da caixa ijth indica a correlação entre a droga i e a droga j. As cores mais quentes indicam correlações mais próximas de 1. As cores mais frias indicam correlações mais próximas a -1. Este mapa de calor é simétrico na diagonal porque a correlação entre a droga i e a droga j é a mesma que a correlação entre a droga j e a droga i. A diagonal não é desenhada para evitar um efeito de teto distorcendo a figura. As ordens das substâncias nos eixos x e y são as mesmas. A ordem das substâncias ao longo do eixo x é a mesma que ao longo do eixo y. Esta ordenação foi escolhida para agrupar pares de drogas com correlações semelhantes.

Três grandes agrupamentos são aparentes. Prosseguindo da esquerda para a direita ao longo do eixo horizontal, um agrupamento começa com pramipexole e termina com butalbital. Este aglomerado contém substâncias comumente rotuladas como nootropics (pramipexole, ginko, levomethamphetamine) ou cathinones (sais de banho; pentylone, butyrone, naphyrone). O próximo cacho começa com modafinil e termina com chaliponga. Contém plantas alucinógenas (zacatechichi, chaliponga) e medicações psiquiátricas (venlafaxina, olanzipina). O terceiro grupo contém estimulantes (cafeína, cocaína, nicotina, metilfenidato) e plantas alucinógenas. O quadrado mais azul na parte inferior esquerda indica que os compostos do primeiro aglomerado (nootropicais e catinonas) raramente são discutidos com compostos do terceiro aglomerado (estimulantes e certas plantas alucinógenas). Uma correlação negativa (cor azul) entre duas substâncias significa que quando a primeira substância é mencionada, é menos provável que a segunda substância seja mencionada. Isso não significa que quando uma substância é mencionada nos posts explicitamente discuta evitar a segunda substância.

O termo piper provavelmente se refere a Piper methysticum uma fonte de kava, um ansiolítico herbal (31). Piper também pode se referir a fenilpiperazinas, uma nova classe de estimulantes comercializados como alternativas aos sais de banho (32). A Huperzina é um inibidor da acetilcolinesterase comercializado como um nootropic (melhorador cognitivo), embora estudos humanos mostrem efeitos mínimos (33).

Figure 2 demonstra a validade desta abordagem à vigilância toxicológica e fornece novos insights. A cafeína é um adulterante comum em amostras de cocaína (34, 35). Aqueles que usam cocaína são mais propensos a consumir nicotina e cafeína (36).

A correlação entre padrões de menção de pentylone, butylone, e naphyrone (grupo superior esquerdo) provavelmente reflete debates sobre os efeitos relativos de cada substância, embora eles possam refletir padrões de uso não relatados. Uma descoberta nova é que as discussões mencionam o bk-MDMA (também chamado de metilona), outra catinona, significativamente mencionada metanfetamina, e alucinógenos (bufotenina, mimosa), mas não outros sais de banho. As anfetaminas são um contaminante frequente dos sais de banho (37).

Alguns padrões de uso relatados não são observados aqui. A Figura 2 não mostra co-menções significativas de inibidores da monoamina oxidase (IMAO) com derivados da triptamina, tais como a dimetiltriptamina. Os inibidores da monoamina oxidase (IMAO) potenciam a dimetiltriptamina ao prevenir o metabolismo da DMT no trato gastrointestinal (25). Mimosa (38) e chaliponga (39) são fontes vegetais de DMT. A ayahuasca é uma fonte de DMT utilizada em cerimónias religiosas sul-americanas e cada vez mais utilizada nos Estados Unidos (40). A harmalina é uma RIMA de β-carbolina (inibidor reversível da monoamina oxidase A (41)). Talvez porque a combinação de MAOIs e alucinógenos tenha sido descrita (42), o tema é assumido como conhecimento em fóruns online. Ou, o tópico pode ser mais discutido em outros fóruns.

Para identificar padrões de co-ingestion entre classes, a Figura 3 agrupa as substâncias mencionadas por classe. As classes mais comumente citadas são sedativos-hipnóticos, alucinógenos e estimulantes, seguidos por nootropicos, medicamentos psiquiátricos e anticolinérgicos. Para o propósito da Figura 3, cada medicamento foi atribuído a uma única classe. Na realidade, uma droga pode ter efeitos múltiplos, com apenas efeitos diferentes que se manifestam em várias doses. Escolhemos a classe que reflete os efeitos dos fármacos em doses comumente ingeridas. Nós, por exemplo, classificamos a difenidramina (Benadryl) como um anti-histamínico, embora seja um anticolinérgico em doses mais elevadas. Não conseguimos extrair informações de dosagem para orientar melhor a classificação.

Para identificar padrões de uso de substâncias envolvendo mais de duas substâncias, construímos uma rede social de drogas (Figura 4) como segue. Criamos uma conexão entre duas drogas se essas duas drogas tivessem uma correlação significativa. Descrevemos essa conexão graficamente como uma linha. A largura da linha reflete a força da correlação. Juntando essas conexões em pares, criamos uma rede maior como a seguir. A droga A desenvolve uma conexão indireta com a droga C através da droga B se os padrões de menção da droga A e da droga B estiverem correlacionados, assim como os padrões de menção da droga B e da droga C.

Identificamos seis grupos contendo mais de três membros. Nós chamamos estes grupos maiores de ilhas semânticas. Os posts que mencionam uma droga em uma ilha semântica geralmente só mencionam substâncias dessa mesma ilha se mencionarem mais de uma substância. Há uma ilha de opiáceos no topo central. Prosseguindo no sentido horário há uma ilha de estimulantes (cafeína é o centro), um centro SSRI (paroxetina é o centro), uma ilha de plantas alucinógenas (DMT e mimosa são os centros), uma ilha de alucinógenos sintéticos (LSD e som são os centros), e uma ilha de benzodiazepinas.

A ilha SSRI é formada por citalopram, sertralina, paroxetina, fluoxetina, e venlafaxina. Na ilha SSRI, a paroxetina forma o núcleo que está diretamente ligado a todos os outros membros da ilha. Uma interpretação deste arranjo é que a paroxetina (nome comercial Paxil) forma um quadro de referência para avaliar outros SSRIs.

No alucinógeno sintético, o LSD é um hub que faz a ponte entre dois subislandes. O subisland esquerdo da ilha do alucinógeno contém substâncias canonicamente pensadas como anticolinérgicas. A hioscina e a hiosciamina são alcalóides de tropano encontrados na erva jimson. A sub-ilha direita contém derivados de anfetaminas, tais como MDMA e os derivados de MDMA (sais de banho), bk-MDMA (β-keto MDMA; metilona) e bk-MDEA (etilona).

A tríade formada por etanol, calamus e tujona reflete a discussão sobre o absinto, que se pensava ter propriedades alucinógenas. O envelhecimento do álcool em absinto foi pensado para infundir a solução com α-thujone. Calamus, referindo-se ao Acorus calamus, também foi considerado um componente alucinógeno do absinto.

A tríade formada por armodafanil, modafinil, e adrafinil reflete discussões sobre como obter modafinil sem receita médica. Modafinil (nome comercial Provigil) e Armodafinil (nome comercial Nuvigil) estão actualmente disponíveis apenas com receita médica nos Estados Unidos. Adrafinil é metabolizado para modafinil e não é designado como substância controlada nos Estados Unidos.

A ligação entre niacina e GABA refere-se a relatórios anedóticos que a administração oral combinada de niacina e GABA aumenta a quantidade de GABA que atravessa a barreira hemato-encefálica. Para o conhecimento dos autores, não existem relatórios revisados por pares sobre isso. Também não há relatos de combinação de pramipexole (um agonista da dopamina) com nefazodona (um SSRI).

Discussão

Este estudo apresenta a primeira análise formal de padrões de discussão em fóruns on-line descrevendo padrões de co-ingesção substância-substância. Nosso objetivo foi demonstrar simultaneamente a validade do uso de fóruns na Internet para a vigilância sindrómica e descobrir novas citações de co-inclusões substância-substância. Nossa análise do Lycaeum identificou 183 combinações. Dessas combinações, 44 nunca foram estudadas diretamente, mas são semelhantes às combinações que foram estudadas diretamente. Três combinações, nefazodona e pramipexole, zacatechichi (mugwort) e skullcap, e niacina e GABA, não têm antecedentes na literatura.

Nós descobrimos que as conversas que mencionam alucinógenos sintéticos tendem a dividir-se naquelas que mencionam alucinógenos derivados da anfetamina e naquelas derivadas do ergot. Conversas que mencionam alucinógenos sintéticos tendem a não mencionar alucinógenos vegetais.

Averiguamos também que os sais de banho são comumente discutidos com sedativos-hipnóticos e nootropicos, enquanto mais estimulantes canônicos são discutidos com alucinógenos vegetais e medicações psiquiátricas. Discussões que mencionam os sedativos-hipnóticos mais comumente também mencionam os alucinógenos e estimulantes. As substâncias de todas as classes são frequentemente comparadas ao MDMA, DMT, cocaína e atropina quando se tenta descrever seus efeitos.

Existem muitas limitações a este estudo. Ele analisa os padrões de discussão daqueles que optaram por compartilhar informações sobre os padrões de uso de drogas. Não há dados analíticos que sustentem que quaisquer substâncias mencionadas em conjunto tenham sido ingeridas em conjunto. Este estudo não realizou uma análise lingüística detalhada de todo o texto. Uma “co-menção” entre a droga i e a droga j poderia significar a ingestão da droga i e da droga j, evitando a co-ingestão de ambas as substâncias, ou o consumo de uma mas não da outra. Buscamos menções explícitas de cada substância.

É possível que os posts mascarem menções de uso com gírias, mesmo em fóruns online dedicados à discussão de novas substâncias psicoativas. Ao conhecimento dos autores, não existe um dicionário completo ou validado independentemente de gírias relacionadas com substâncias psicoactivas inovadoras. Nós tentamos padronizar o vocabulário usando curadoria manual. O sistema de classificação utilizado na Figura 2 se desvia das melhores práticas aceitas na ontologia biomédica. Por exemplo, anticolinérgicos e contaminantes não são mutuamente exclusivos e descrevem propriedades em diferentes níveis de abstração. O termo anterior descreve uma propriedade de ligação da substância química. O último termo descreve uma propriedade que uma substância tem em virtude da sua localização. O termo citalopram não é uma propriedade, mas uma substância. O sistema de classificação também simplifica a realidade de que muitos NPS se ligam a muitos receptores e têm metabólitos ativos. Escolhemos este sistema de classificação simples para refletir a categorização utilizada pelos clínicos. Investigações subseqüentes que visam juntar dados das mídias sociais com repositórios de conhecimento existentes podem ter que desenvolver uma representação mais formal e logicamente consistente do conhecimento neste domínio.

A análise textual também é limitada na medida em que nenhuma tentativa foi feita para inferir por que posts selecionados de um par de substâncias sobre outro. Talvez técnicas mais sofisticadas de processamento de linguagem natural ou inteligência artificial pudessem descobrir tais variáveis latentes.

Author Contributions

MC escreveu o software para analisar os dados do Lycaeum, curou manualmente algumas categorias de drogas, escreveu e editou o manuscrito. DY escreveu o software para adquirir os dados do Lycaeum e fez a cura manual de algumas categorias de fármacos. AM forneceu orientação durante a análise dos dados e ajudou na revisão do manuscrito.

Conflict of Interest Statement

Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Confirmações

Os autores declaram que o pessoal administrativo da NewYork Presbyterian\Queens and Bronx High School of Science.