Dinâmica do citoesqueleto perto de membranasEditar

PIP2 regula a organização, polimerização e ramificação da actina filamentosa (F-actin) através da ligação directa a proteínas reguladoras de F-actin.

Endocitose e exocitoseEditar

A primeira evidência que indicou fosfoinositides(PIs) (especialmente PI(4,5)P2) são importantes durante o processo de exocitose foi em 1990. Emberhard et al. descobriram que a aplicação da fosfolipase C específica da PI em células cromatográficas digitonina-permeabilizadas diminuiu os níveis de PI, e inibiu a exocitose acionada pelo cálcio. Esta inibição da exocitose foi preferencial para um estágio dependente de ATP, indicando que a função da PI era necessária para a secreção. Estudos posteriores identificaram proteínas associadas necessárias durante este estágio, como a proteína de transferência de fosfatidilinositol, e o fosfoinositol-4-monofosfatase 5 kinase tipo Iγ (PIPKγ), que medeia a restauração da PI(4,5)P2 na incubação de células permeáveis de forma dependente de ATP. Nestes estudos posteriores, anticorpos específicos da PI(4,5)P2 inibiram fortemente a exocitose, fornecendo assim evidência direta de que a PI(4,5)P2 tem um papel fundamental durante o processo de exocitose de LDCV (Large dense core vesicle).

O uso de identificação de cinase/fosfatase específica da PI e a descoberta de anticorpos/droga/bloqueadores da PI, o papel da PI (especialmente a PI(4,5)P2) na regulação da secreção foi extensivamente investigado. Estudos utilizando PHPLCδ1 domínio sobre-expressão (atuando como PI(4,5)P2 tampão ou bloqueador), PIPKIγ knockout em célula cromofínica e no sistema nervoso central, PIPKIγ knockdown em linhas de células beta, e sobre-expressão de inositol 5-fosfátase com membrana de domínio da sinaptojanina 1, todas as vesículas sugeridas (vesícula sináptica e LDCV) secreção foram severamente prejudicadas após PI(4,5)P2 depleção ou bloqueio. Além disso, alguns estudos mostraram uma PRRD prejudicada/reduzida dessas vesículas, embora o número de vesículas acopladas não tenha sido alterado após a depleção da PI(4,5)P2, indicando um defeito na fase de pré-fusão (priming stage). Estudos de acompanhamento indicaram que as interações PI(4,5)P2 com CAPS, Munc13 e synaptotagmin1 são susceptíveis de desempenhar um papel neste defeito de priming dependente da PI(4,5)P2.

caminho IP3/DAGEdit

PIP2 funciona como um intermediário no ], que é iniciado pela ligação dos ligandos aos receptores G acoplados à proteína G ativando a subunidade Gq alfa. PtdIns(4,5)P2 é um substrato para hidrólise por fosfolipase C (PLC), uma enzima ligada à membrana ativada através de receptores protéicos, como α1 receptores adrenérgicos. PIP2 regula a função de muitas proteínas de membrana e canais iônicos, tais como o canal M. Os produtos da catalisação PLC do PIP2 são o inositol 1,4,5-trisfosfato (InsP3; IP3) e o diacilglicerol (DAG), ambos funcionando como segundos mensageiros. Nesta cascata, o DAG permanece na membrana celular e ativa a cascata de sinal ativando a proteína quinase C (PKC). O PKC, por sua vez, ativa outras proteínas citosólicas através da fosforilização das mesmas. O efeito da PKC pode ser revertido pelas fosfátases. IP3 entra no citoplasma e ativa os receptores IP3 no retículo endoplasmático liso (ER), que abre canais de cálcio no ER liso, permitindo a mobilização de íons cálcio através de canais específicos de Ca2+ para o citosol. O cálcio participa na cascata ativando outras proteínas.

Doseamento de fosfolípidosEditar

Classe I PI 3-kinases fosforilato PtdIns(4,5)P2 formando fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato (PtdIns(3,4,5)P3) e PtdIns(4,5)P2 podem ser convertidos de PtdIns4P. PtdIns4P, PtdIns(3,4,5)P3 e PtdIns(4,5)P2 não só atuam como substratos para enzimas, mas também servem como fosfolípidos de acoplamento que ligam domínios específicos que promovem o recrutamento de proteínas para a membrana plasmática e posterior ativação de cascatas sinalizadoras.

• Exemplos de proteínas ativadas por PtdIns(3,4,5)P3 são AKT, PDPK1, Btk1.
• Um mecanismo para efeito direto de PtdIns(4,5)P2 é a abertura dos canais de Na+ como uma função menor na liberação do hormônio do crescimento pelo hormônio do crescimento.

Canais de potássioEditar

Canais de potássio retificadores foram mostrados para requerer o acoplamento de PIP2 para a atividade do canal.

Receptores acoplados à proteína GEditar

PtdIns(4,5)P2 foi mostrado para estabilizar os estados ativos dos receptores acoplados à proteína G (GPCRs) via ligação direta, e aumentar sua seletividade em direção a certas proteínas G.

Kinases receptoras G protein-coupledEdit

PIP2 foi mostrado para recrutar a kinase receptora G protein-coupled 2 (GRK2) para a membrana através da ligação ao lóbulo grande do GRK2. Isto estabiliza o GRK2 e também o orienta de uma forma que permite uma fosforilação mais eficiente do receptor beta adrenérgico, um tipo de GPCR.

RegulationEdit

PIP2 é regulado por muitos componentes diferentes. Uma hipótese emergente é que a concentração de PIP2 seja mantida localmente. Alguns dos fatores envolvidos na regulação do PIP2 são:

• Kinases lipídicas, fosfatase lipídica
• Proteínas de transferência lipídica
• Fatores de crescimento, GTPases GTP pequenos
• Aplicação de célula
• Interacção de célula

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• Mudança no volume da célula

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• Estado de diferenciação de célula

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• Tensão de célula

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