Issues of Concern

Medicamentos neurológicos

Medicamentos para condições neurológicas estão entre os medicamentos com maior potencial teratogénico. Uma das categorias de medicamentos mais comumente prescritos em mulheres grávidas é o antiepiléptico (DEA), usado principalmente para prevenir convulsões, mas também para dor neuropática, enxaquecas e distúrbios psiquiátricos. Os DEA em baixas doses podem causar defeitos cognitivos e, em doses mais altas, causar malformações estruturais. Fenobarbital, um indutor dos genes CYP450 2B e 3A, a nível molecular, produz radicais livres e causa a transversalidade das bases de DNA enquanto que, macroscopicamente, resulta em comprometimento do crescimento, do desenvolvimento motor e da mortalidade fetal. O valproato representa uma ameaça teratogênica maior em relação aos outros DEA e pode distorcer o desenvolvimento do feto. Pode levar a anomalias cardíacas, defeitos no tubo neural, espinha bífida dominante e atraso no desenvolvimento. Pode também causar a síndrome do valproato fetal, uma condição clínica rara que consiste de dismorfismos faciais característicos ligados à exposição ao valproato, anormalidades nos membros, lábio/palato esquerdo e defeitos do trato urinário. A teratogenicidade do ácido valpróico é exercida através das ações inibitórias do folato e da deacetilase histônica, através do aumento do acúmulo na circulação embrionária, bem como pela produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). A carbamazepina é útil para o tratamento da epilepsia e do distúrbio bipolar durante a gravidez. A carbamazepina é metabolizada em carbamazepina-10, 11-epóxido, danifica o DNA e pode estar associada a defeitos craniofaciais, QI anormal e retardo de crescimento. Lamotrigina, um novo medicamento anti-epiléptico, foi estabelecido como o estabilizador de humor mais seguro durante a gravidez, embora carregue um risco aumentado de malformações faciais em fetos, especialmente fenda facial. Quando o feto sofre exposição in utero à fenitoína, aumenta o risco de desenvolver síndrome fenitoína fetal (FHS), caracterizada por deficiência de crescimento, retardo mental, pregas epiceráticas, hipertelorismo e nariz curto com narinas antevertidas. A fenitoína é bio-ativada pela prostaglandina H sintase embrionária a um radical livre, resultando em dano oxidativo do DNA. O topiramato é uma droga usada para epilepsia e enxaquecas, e tem sido interligado com hipospadias e fendas orais para recém-nascidos, especialmente em mulheres grávidas que receberam doses mais altas.

Medicamentos antimicrobianos

Antimicrobianos estão entre os medicamentos mais generosamente prescritos durante a gravidez e lactação. Portanto, os clínicos devem demonstrar grande atenção à dose e ao tipo de medicamento administrado à gestante, devido a alterações farmacocinéticas durante esse período e aos potenciais danos que podem causar ao feto. O cloranfenicol é um medicamento bacteriostático que se liga à subunidade dos anos 50 dos ribossomas procarióticos e, portanto, interfere na síntese de proteínas. De acordo com os dados disponíveis sobre a toxicidade do cloranfenicol para fetos e recém-nascidos, existe um perigo potencial de supressão da medula óssea em proporção direta à dose. Também pode levar ao desenvolvimento da síndrome do bebê cinza, uma síndrome caracterizada pela dilatação abdominal, vômitos, hipotermia, cianose e cor cinza da pele do bebê. Esta síndrome tem alta prevalência entre bebês prematuros devido à sua reduzida capacidade de metabolismo renal e hepático (principalmente glucuronidação) do cloranfenicol.

Tetraciclinas e fluoroquinolonas são categorias de medicamentos que devem ser evitadas durante a gravidez. Quinolonas e fluoroquinolonas, um grupo muito eficaz de antimicrobianos bactericidas, actuam inibindo a girose bacteriana do ADN ou a enzima topoisomerase IV. Têm correlação com a toxicidade renal, cardíaca e do sistema nervoso central. As fluoroquinolonas inibem a síntese de DNA e possivelmente levam à agenesia de órgãos ou mesmo à carcinogênese em fetos. Estudos com animais mostraram que eles induzem danos nas cartilagens articulares. Em outros estudos realizados em tecidos embrionários fetais, in vitro, as fluoroquinolonas causaram comprometimento do desenvolvimento dos membros, dose-dependente e dependente de antimicrobianos. As tetraciclinas, um grupo bacteriostático de antimicrobianos que se ligam à subunidade ribossômica 30S, estão contra-indicadas na gravidez devido a necrose hepática, defeitos ósseos e dentários. As tetraciclinas podem penetrar em vários tecidos e atravessar a placenta, mas não se acumulam no interior do feto. Elas podem formar um complexo com cálcio e a matriz orgânica sem afetar o cristal de hidroxiapatita e podem resultar em descoloração dos ossos e dentes. Além disso, em altas doses, suprimem o crescimento ósseo esquelético e causam hipoplasia do esmalte dentário. Os agentes antifúngicos continuam sendo um tipo desafiador de medicamento a ser prescrito durante a gravidez, já que a farmacocinética materna muda. Os azoles inibem a ação da demetilase C14 e, portanto, a biossíntese do ergosterol, um elemento substancial das membranas celulares fúngicas. Fluconazol, em particular, tem demonstrado causar, em doses superiores a 400 mg por dia ou superiores, manifestações clínicas semelhantes à síndrome de Antley-Bixler, com craniosinostose, trapezoidocefalia e hipoplasia facial média.

Anticoagulantes

Derivados de cumarina, por exemplo, antagonizar a vitamina K, e inibir γ-carboxilação de resíduos de glutamil, reduzindo a capacidade de ligação proteica com o cálcio. Esta inibição durante o desenvolvimento fetal poderia explicar as anormalidades esqueléticas, a calcificação pontilhada da epífise, e a hipoplasia nasal. Dependendo da gravidade da hipoplasia nasal, a atresia ou estenose do canal de cálcio também pode estar presente, levando a problemas respiratórios e de alimentação. Malformações do sistema nervoso central também podem ocorrer com a administração de anticoagulação cumarina, uma vez que atravessam a placenta, inibem os fatores de coagulação e causam principalmente hemorragia intracraniana. O risco de incapacidades congênitas associadas à síndrome da varfarina fetal é particularmente alto durante as 6-9 semanas gestacionais. Medicamentos anti-tiróides

Hertiróide materno ainda é tratado com medicamentos anti-tiróides durante a gravidez. Propiltiouracil (PTU), metimazol (MMI) e carbimazol inibem a iodinação mediada por TPO dos resíduos de tirosina na tiroglobulina e assim dificultam a síntese de T4. A administração destes agentes tem sido associada a dois efeitos teratogênicos significativos no feto: aplasia cutânea e atresia coanal/esofágica, mas os dados permanecem discutíveis.

Vitamina A

Vitamina A, em grandes doses, também pode ser teratogênica. Uma mulher grávida pode receber uma quantidade excessiva de vitamina A ingerindo alimentos em excesso ou tomando suplementos nutricionais com vitamina A ou medicamentos contendo retinóides. Não só a overdose, mas também a falta delas pode causar malformações embrionárias. O ácido retinóico é essencial para a embriogênese precoce e, posteriormente, para a maturação e desenvolvimento dos tecidos e órgãos. Doses elevadas de vitamina A em ratos grávidos causaram defeitos no tubo neural, por exemplo, exencefalia, espinha bífida com meningocele, hidrocefalia, malformações oculares e palato fendido. Em humanos, também pode induzir anormalidades tímicas e cardiovasculares, como a aorta hipoplásica e transposição cardiovascular. Sua ação é exercida sobre as células da crista neural craniana e sobre um grupo celular desconhecido do sistema nervoso central. O grupo carboxilato e a cadeia lateral da molécula dão aos retinóides sua potência teratogênica.

Medicação hormonal

Diethylstilbestrol (DES) é uma droga estrogênica não esteróide que age inibindo o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. O DES foi prescrito em mulheres grávidas durante três décadas, para prevenir o aborto espontâneo da gravidez. As mulheres expostas in utero ao SF desenvolveram adenocarcinoma celular claro da vagina e colo do útero e anomalias estruturais no trato genital. Além disso, os filhos de mulheres que receberam SF durante a gravidez desenvolveram várias anomalias do tracto genital. O DES tem uma menor afinidade para se ligar à globulina de ligação à hormona sexual do que o estradiol, pelo que pode facilmente atravessar a placenta. Além disso, o DES é submetido ao metabolismo de intermediários reactivos em comparação com o estradiol, e não se liga à alfa-fetoproteína. Por outro lado, a produção excessiva de andrógenos ou o uso de esteróides anabólicos-androgênicos, por exemplo, por atletas femininas, pode causar o desenvolvimento de clitoromegalia e fusão labial dos fetos femininos, se administrada antes do final do primeiro trimestre.