12-4. Fatores genéticos contribuem para o desenvolvimento da alergia mediada por IgE, mas fatores ambientais também podem ser importantes

As cerca de 40% das pessoas nas populações ocidentais mostram uma tendência exagerada de resposta de IgE a uma grande variedade de alergênios ambientais comuns. O tisstate é chamado atopia e parece ser influenciado por vários geneticloci. Os indivíduos atópicos têm níveis totais de IgE mais elevados na circulação e níveis mais elevados de eosinófilos do que os seus homólogos normais. São mais susceptíveis a doenças alérgicas como a febre dos fenos e a asma (Asma alérgica, inCase Studies in Immunology, ver Preface para detalhes). Estudos de famílias atópicas identificaram regiões nos cromossomos 11q e 5q que parecem ser importantes na determinação da atopia; genes candidatos que poderiam afetar as respostas de IgE estão presentes nessas regiões. O gene candidato oncromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor IgE de alta afinidade, enquanto no cromossomo 5 há um grupo de genes estreitamente ligados que inclui os genes para IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13 e o fator estimulante da granulocito-macrofagecolônia (GM-CSF). Estas citocinas são importantes na mudança de isotipo de IgE, sobrevivência de eosinófilos e proliferação de mastócitos. De particular destaque, uma variação genética herdada na região promotora do gene IL-4 está associada a níveis elevados de IgE em indivíduos atópicos; a variante promotora irá direcionar o aumento da expressão de um gene repórter em sistemas experimentais.Atopia também tem sido associada a uma mutação de ganho de função da subunidade α do receptor IL-4, que está associada ao aumento da sinalização após agligação do receptor. É muito cedo para saber a importância desses diferentes polimorfismos na complexa genética da atopia.

Um segundo tipo de variação herdada nas respostas de IgE está ligado à região MHC classeII e afeta as respostas a alergênios específicos. Muitos estudos têm mostrado que a produção de IgE em resposta a alergênios específicos está associada com acertura de alelos HLA classe II, implicando que a combinação MHC:peptídeo em particular favorece uma forte resposta de TH2. Por exemplo, as respostas de IgE a alergénios de pólen de tasneira são associadas a haplótipos contendo o alelo MHC classe II DRB1*1501. Muitos indivíduos estão, portanto, geralmente predispostos a fazer respostas ao TH2 e especificamente predispostos a responder a alguns alergénios mais do que a outros. Entretanto, alergias a drogas comuns como a penicilina não mostram associação com MHC classe II ou a presença ou ausência de atopia.

Existem evidências de que um estado de atopia, e a suscetibilidade associada a toasthma, rinite e eczema, podem ser determinados por diferentes genes em diferentes populações. As associações genéticas encontradas em um grupo de pacientes frequentemente não foram confirmadas em pacientes de diferentes origens étnicas. Existem também genes que afectam apenas aspectos particulares da doença alérgica. Forexample, na asma há evidências de diferentes genes que afectam pelo menos três aspectos da produção do fenótipo-IgE da doença, a resposta inflamatória e as respostas clínicas a determinados tipos de tratamento. Alguns dos polimorfismos genéticos mais bem caracterizados dos genes candidatos associados aasthma são mostrados na Fig. 12.8, juntamente com possíveis formas pelas quais a variação genética pode afetar o tipo particular de doença que se desenvolve e sua resposta aos medicamentos.

Figure 12.8

Genes candidatos de susceptibilidade à asma. Pode também afectar a resposta à terapia com broncodilatadores withβ2-agonistasadrenérgicos. †Patients com alelos associados à redução da produção de enzimas não mostrou uma resposta benéfica a um medicamento (mais…)

A prevalência de alergia atópica, e da asma em particular, está aumentando em regiões do mundo ineconomicamente avançadas, uma observação que é bestexplainada por fatores ambientais. Os quatro principais agentes ambientais candidatos são as mudanças na exposição a doenças infecciosas na primeira infância, poluição ambiental, níveis de alergênio e mudanças na dieta. As alterações na exposição a patógenos microbianos é a explicação mais plausível no momento para o aumento da alergia atópica. A atopia está negativamente associada a um histórico de infecção com sarampo ou vírus da hepatite A, e com os skintests positivos de tuberculina (sugerindo exposição prévia e resposta imunológica à micobacteriumtuberculose). Em contraste, há evidências de que crianças que tiveram ataques de bronquiolite associada à infecção por vírus sincicial respiratório (RSV) são mais propensas ao desenvolvimento posterior da asma. Crianças hospitalizadas com esta doença têm uma proporção enviesada da produção de citocinas longe do IFN-γ para a IL-4, a citocina que induz as respostas ao TH2. É possível que a infecção por um organismo que evoca uma resposta imunológica ao TH1 no início da vida possa reduzir a probabilidade de respostas ao TH2 mais tarde e vice-versa. Pode ser esperado que a exposição à poluição ambiental piore a expressão da atopia e da asma. No entanto, as maiores evidências mostram o efeito contrário. Crianças da cidade de Halle, na antiga Alemanha Oriental, que tem grave poluição do ar, tiveram uma menor prevalência de atopia e asma do que uma população etnicamente equiparada de Munique, exposta a um ar muito mais limpo. Isto não significa que o ar poluído não seja mau para os pulmões. As crianças de Halle tinham uma prevalência geral de doenças respiratórias mais elevada do que as suas congéneres de Munique, mas esta não era predominantemente alérgica na origem.

Embora seja claro que a alergia está relacionada com a exposição aos alergénios, não há qualquer evidência de que a prevalência crescente da alergia se deva a qualquer alteração sistemática da exposição aos alergénios. Também não há qualquer evidência de que alterações na dieta possam explicar o aumento da alergia em populações economicamente avançadas.