Tabela I.

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Antimicrobiano	Inibitório	Bactericida
Doxiciclina(droga de escolha)	Excelente	Excelente
Rifampin	Bom	Usualmente
CloranfenicolGentamicina	Baixo	Minimal ou nenhum
FluoroquinolonasBeta-lactamsCarbepenemsTrimetoprim-sulfametoxazolClindamicinaErythromycinAzitromycin	Pouco ou nenhum	Nenhuma

Recomendações IDSA para o tratamento da anaplasmose granulocítica humana

Não há recomendações IDSA formais para o tratamento daME, mas as recomendações da HGA devem ser igualmente aplicáveis (ver Tabela II).

Tabela II.n

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2. A seguir listamos outras modalidades terapêuticas chave.

• Cuidados de suporte sensuais acompanham a antibioticoterapia em pacientes hospitalizados.

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• Complicações moderadas a graves podem ocorrer em até 1/3 dos adultos hospitalizados com EMC. Complicações tendem a ocorrer mais frequentemente em pacientes imunocomprometidos (por exemplo, HIV) e idosos. As complicações relatadas incluem:

  Meningoencefalite

  ARDS

  Toxic-shock-como desordem

  Linfohistiocitose hemofagocítica (HLH)

  Coagulação intravascular disseminada (DIC)

  Insuficiência renal aguda

  Miocardite

  Sangria gastrintestinal

  Hepatite

  Rabdomiólise

  Pancreatite

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  A maior parte destas complicações também pode ocorrer com anaplasmose, mas com menor frequência.

• Em infecções não complicadas, a resposta à terapia é tipicamente rápida (defervescência em 24-48 horas). A falta de nervosismo deve levar a uma reconsideração do diagnóstico.

• Aproximadamente metade de todos os pacientes suspeitos de ter uma dessas infecções são internados no hospital. A taxa de letalidade é de 3% para a ehrlichiosis e 0,5-1,0% para a anaplasmose.

• Os fatores de risco para infecção complicada, extensa ou fatal incluem:

  Idade avançada

  Imunossupressão

  HIV (especialmente com contagem de linfócitos CD4 <200/ml)

  Gamopatia monoclonal-asplenia

Adicionar cenários hipotéticos aqui:

• Se um paciente na região endémica para ehrlichiosis desenvolver uma erupção cutânea petequial, considere a Febre da Montanha Rochosa como um diagnóstico alternativo. Sabe-se que a ehrlichiosis causa uma erupção cutânea petequial, mas não uma que envolva as palmas das mãos e as plantas dos pés. A distinção entre as infecções é mais académica do que prática, uma vez que ambas as infecções são tratadas eficazmente com doxiciclina. Outras considerações diagnósticas podem incluir: meningococcemia, infecção estreptocócica do grupo A em crianças, sepse pneumocócica esmagadora (ou outra) em um indivíduo asplênico e infecções enterovirais atípicas.

• Um paciente em uma região endêmica para anaplasmose também pode ter doença de Lyme concomitante ou (muito menos provável) babesiose. Os testes para estas entidades também devem ser encomendados. Note também que os pacientes tratados com rifampicina não estão cobertos para a doença de Lyme concomitante. Se for detectada co-infecção com Lyme, o tratamento específico para a fase da doença de Lyme deve ser adicionado ao regime.

A distribuição geográfica dos casos é determinada pela distribuição das carraças. Duas espécies destes patógenos (Ehrlichia chaffeensis e E. ewingii) são transmitidas principalmente pela picada de Amblyomma americanum (o carrapato Estrela Solitária). E. chaffeensis também pode ser transmitida por Dermacentor variabilis (o carrapato cão americano).

Anaplasma phagocytophilum é transmitida por Ixodes scapularis, o vetor da doença de Lyme, na costa leste dos EUA e no Alto Centro-Oeste, e I. pacificus, na costa oeste. A distribuição geográfica destas espécies de carrapatos nos Estados Unidos continental é mostrada na Figura 3 e na Figura 4. A EML também é transmitida por carrapatos Ixodes, mas tem sido vista até agora apenas nas áreas centro-oeste da transmissão de Lyme.

Figure 3.

Figure 4.

Human Ehrlichiosis

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A taxa de incidência estimada de ehrlichiosis nos EUA foi de cerca de 2,5 por milhão de residentes em 2010. Entretanto, uma análise de 4.613 casos entre 2008 e 2012 sugere que uma estimativa mais recente da taxa de incidência de E. chaffeensis é de 3,2 por milhão de pessoas-ano. As maiores taxas de incidência estão em pessoas com mais de 50 anos, mas isso poderia refletir um viés de determinação, uma vez que os grupos etários mais velhos também são mais propensos a ter infecções mais graves. As taxas de incidência variam drasticamente entre os estados endêmicos e não endêmicos. As taxas de incidência em Oklahoma, Missouri, Virgínia e Arkansas variaram entre 19,4 – 30,9 por milhão de pessoas-ano; enquanto a taxa de incidência em 6 estados ocidentais dos EUA foi de 0. A maioria dos casos ocorre entre maio e setembro, mas as infecções adquiridas nos estados do sul podem ter uma estação mais prolongada por causa do clima mais quente para a alimentação de carrapatos. A taxa de hospitalização para os casos de E. chaffeensis foi de 57%; a taxa global de fatalidade foi de 1% mas foi de 4% em crianças <5 anos de idade. Houve 55 casos de E. ewingii (Taxa de Incidência= 0,04 por milhão de pessoas-ano). Setenta e sete por cento desses casos foram hospitalizados; não houve mortes.

Annaplasmose humana

A incidência estimada de anaplasmose nos EUA foi de cerca de 6,1 por milhão de residentes em 2010. Um estudo repetido dos casos entre 2008-2012 sugeriu uma taxa de incidência nacional de 6,3 por milhão de pessoas-ano. Entretanto, as taxas em Minnesota e Wisconsin foram de 97,3 e 79,1 por milhão de pessoas-ano, respectivamente. Oitenta e oito por cento dos casos relatados surgem em apenas 6 estados americanos (Nova York, Connecticut, Rhode Island, Massachusetts, Wisconsin, e Minnesota). A vigilância ativa de doenças humanas em uma região em torno de Lyme, Connecticut mostrou taxas de incidência tão altas quanto 24-51 por 100.000 residentes por ano. A maioria das infecções ocorre entre maio e novembro, com o mês de pico sendo junho. Assim como na ehrlichiosis, as maiores taxas de incidência ocorrem em pessoas com mais de 50 anos de idade. Nos estados endêmicos, de 10-50% dos carrapatos Ixodes capturados carregam Anaplasma spp. Além disso, como Amblyomma americanum também são encontrados no sul da Nova Inglaterra, 8-12% destes carrapatos também carregam E. chaffeensis.

Tick são os vetores da ehrlichiosis e anaplasmosis, mas não são um reservatório (como são para a Febre da Montanha Rochosa). Isto porque estes patógenos não são transmitidos transovariamente nas carraças, ou seja, as carraças-mãe não passam as infecções para a prole através dos seus ovos. A infecção é transmitida transstadialmente, ou seja, de uma fase da metamorfose para a próxima. A consequência prática deste arranjo para a epidemiologia é que o carrapato que transmite a infecção a um ser humano deve primeiro alimentar-se de um animal infectado antes de ser infeccioso para um ser humano no seu próximo estágio metamórfico. Por exemplo, uma ninfa Ixodes scapularis pode infectar um humano se tomou uma refeição do rato do reservatório durante a estação anterior.

É sabido a partir de estudos com animais que A. phagocytophilum é transmitido de um carrapato infectado para um hospedeiro mamífero somente após o carrapato ter sido ligado e alimentado por 24-48 horas. O ato da alimentação supostamente desencadeia a replicação do organismo infectante e sua secreção na saliva do carrapato. Presume-se que Ehrlichia é transmitida de forma semelhante. A consequência desta transmissão retardada é que a remoção precoce do carrapato pode interromper a transmissão da infecção, como é também o caso da doença de Lyme.

• Ehrlichiosis: No Tennessee, um estudo de soroprevalência mostrou que 12,5% dos residentes tinham anticorpos para E. chaffeensis.

• Anaplasmose: No Wisconsin, um estudo de soroprevalência mostrou que 14,9% dos residentes sem história de picada de carrapato tinham anticorpos para Anaplasma phagocytophilum.

Todas essas infecções são zoonoses. Existem numerosos ehrlichia e anaplasmas que são patógenos exclusivos dos animais e não infectam os seres humanos. Alguns são agentes patogênicos veterinários significativos. As relações dos patógenos humanos com os animais são mostradas na Tabela III.

Tabela III.n>

Que patógenos são responsáveis por esta doença?

Tabela III. Causas da Ehrlichiosis e Anaplasmose Humana

Ehrlichiae e anaplasmas são patógenos intracelulares obrigatórios e só podem ser propagados em células vivas.

Após a injeção do patógeno na corrente sanguínea pelo carrapato infectante, a ehrlichia e o anaplasma entram nos leucócitos visados através de uma via endocítica. Eles estão contidos dentro de um endossomo ligado a uma membrana dentro da célula hospedeira. O endossoma amadurece com respeito à inclusão de certos marcadores endossômicos tardios na membrana, mas não é acidificado normalmente. O caminho do endossoma infectado não funde lisossomas e, presumivelmente, permite que os organismos adquiram nutrientes e se reproduzam dentro da célula. Estes endossomos repletos de organismos criam o aparecimento de mórula na célula que são de valor diagnóstico quando são vistos em esfregaços de sangue corados.

Em muitos pacientes (particularmente os imunocomprometidos), a gravidade da doença correlaciona-se com a magnitude da bacteremia e o número de células que contêm morula. No entanto, nem sempre é este o caso, tendo ocorrido casos fatais sem mórula detectável no sangue ou na medula óssea. Na doença grave, podem ocorrer infiltrados linfistiocíticos sem danos aos vasos sanguíneos ou trombose. Tem sido observada necrose focal no fígado, baço e linfonodos. As hemorragias difusas podem envolver múltiplos tecidos. Hemorragia alveolar ou lesão pode ocorrer no pulmão juntamente com pneumonia intersticial e edema.

Presume-se que a imunidade mediada por células é necessária para eliminar esta infecção intracelular. Uma resposta imunológica eficaz consiste na geração de células CD4 produtoras de Ehrlichia específica IFN-gama, células CD8 citotóxicas, e anticorpos específicos de Ehrlichia. As experiências em ratos consanguíneos esclarecem a importância relativa destes elementos. Ratos consanguíneos que não possuem TLR-4 retardam a depuração do patógeno, e cepas que não possuem moléculas de MHC classe II não conseguem depuração alguma. Isto sugere que os linfócitos CD4 são necessários para limpar a infecção, uma proposta que é consistente com a observação de infecção grave e não controlada em pacientes com AIDS.

Um histórico de picada de carrapato é útil quando presente, mas o relato de uma picada em um paciente febris é provável que esteja associado com o tamanho do carrapato picador. Amblyomma americanum é um carrapato muito maior que o Ixodes scapularis, e uma mordida de um adulto é muito menos provável de ser negligenciada. Em contraste, os carrapatos dos Ixódios ninfálicos são facilmente confundidos com manchas, particularmente nos pacientes mais velhos, cuja pele tem maior probabilidade de ter manchas pigmentadas que ajudam a obscurecer o carrapato ninfálico. Consequentemente, as histórias de picadas de carrapatos são mais comuns em áreas de HME endêmicas do que nas regiões onde a HGA é adquirida.

A prevenção de picadas de carrapatos é a melhor maneira de evitar essas doenças. Certamente, a remoção precoce de carrapatos após a fixação pode reduzir a probabilidade de transmissão, mas isso não é tão certo para ser benéfico quanto evitar a fixação de carrapatos. Roupas protetoras e repelentes são fundamentais. As roupas podem ser pulverizadas com produtos à base de permetrina, como Permanone®, para evitar que as carraças tenham acesso às roupas. A aplicação de DEET em áreas expostas da pele é eficaz, assim como alguns derivados do óleo de eucalipto.

O desenvolvimento de uma vacina para ehrlichiae tem sido prejudicado pela diversidade genética em suas proteínas da membrana externa. Experiências recentes em ratos mostraram que a imunização com a proteína P28 da membrana externa de E. chaffeensis resulta em respostas duráveis das células T e B que conferem proteção contra o desafio. Se este imunógeno pode ser explorado para uma vacina humana eficaz ainda é uma questão em aberto.

A antibioticoterapia profilática após uma picada de carraça não é recomendada como estratégia de rotina.

Wormser, GP, Dattwyler, RJ, Shapiro, ED. “The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis. vol. 43. 2006. pp. 1089-1134. (Inclui uma discussão sobre as razões para o tratamento da anaplasmose em diferentes grupos de tratamento e a classificação da evidência disponível.)

Biggs, HM, Behravesh, CB, Bradley, KK. “Diagnóstico e manejo de doenças transmitidas por carrapatos: Rocky Mountain spotted fever, ehrlichioses, and anaplasmosis – Estados Unidos: a practical guide for physicians and other health-care and public health professionals”. MMWR Recomendações e Relatórios. vol. 65. 2016. pp. 1-44. (Inclui recomendações do CDC para diagnóstico e tratamento de doenças transmitidas por carrapatos em geral e com seções específicas dedicadas a Ehrlichia e Anaplasma.)

Rand, JV, Tarasen, AJ, Kumar, J. “Intracytopplasmic granulocytic morulae counts on confirmed cases of ehrlichiosis/anaplasmosis in the Northeast”. Am J Clin Pathol. vol. 141. 2014. pp. 683-86. (Catorze casos de anaplasmose diagnosticados por PCR ou serologia tiveram esfregaços periféricos examinados. 11 (78,6%) foram considerados positivos para morfologia pela contagem de 100 granulócitos. Quando foram examinados 200 granulócitos, todos os 14 casos foram diagnosticados.)

Maurin, M, Bakken, JS, Dumler, JS. “Susceptibilidades antibióticas de () estirpes de várias áreas geográficas nos Estados Unidos da América”. Antimicrob Ag Chemother. vol. 47. 2003. pp. 413-415. (Um estudo representativo da susceptibilidade a antibióticos usando células HL-60 para cultivar os isolados. Este estudo demonstra a superioridade dramática da doxiciclina sobre a maioria dos outros antibióticos in vitro e fornece uma justificação adicional para considerá-la o medicamento de escolha.)

Dumler, JS, Madigan, JE, Pusterla, N, Bakken, JS. “Ehrlichiosis in humans: epidemiology, clinical presentation, diagnosis, and treatment”. Clin Infect Dis. vol. 45. 2007. pp. S45S51(Grande estudo das características clínicas e complicações de 471 cassetes de ehrlichiosis monocytic e 700 casos de anaplasmosis granulocytic.)

Hamburg, BJ, Storch, GA, Micek, ST, Kollef, MH. “Importância do tratamento precoce com doxiciclina na ehrlichiosis humana”. Medicina. vol. 87. 2008. pp. 53-60. (Uma análise de coorte retrospectiva de pacientes PCR positivos no Hospital Barnes-Jewish em St. Louis que analisa o impacto clínico do tratamento nas 24 horas seguintes à admissão hospitalar versus o início retardado da terapia.)

Paddock, CD, Folk, SM, Shore, GM. “Infecções com e em pessoas coinfectadas com o vírus da imunodeficiência humana”. Clin Infect Dis. vol. 33. 2001. pp. 1586-1594. (Neste estudo, todas as 6 fatalidades entre as 20 deste estudo foram causadas por E. chaffeensis e todas as fatalidades ocorreram em pacientes com contagem de linfócitos CD4 <200/mm3. Apenas 2 dos 4 pacientes com E. ewingii foram hospitalizados, sugerindo uma virulência menor deste último patógeno.)

Ratnasamy, N, Everett, ED, Roland, WE. “Manifestação do sistema nervoso central da ehrlichiosis humana”. Clin Infect Dis. vol. 23. 1996. pp. 314-319. (Uma revisão de 21 pacientes do Hospital da Universidade do Missouri e de outros lugares que tiveram manifestação do SNC e exame do LCR – um breve compêndio de experiência que pode ser útil para profissionais que realizam punções lombares neste cenário.)

Johnsom, DKH, Schiffman, EK, David, JP. “Human infection with Ehrlichia muris-like pathogen, United States, 2007-2013”. Emerg Inf Dis. vol. 21. 2015. pp. 1794-99. (A única análise de 69 casos de diagnóstico e caracterizada por PCR e sorologia. O número anual de casos detectados aumentou em cada ano do estudo. Este estudo mostrou que não foram observadas morulas em nenhum dos casos positivos, possivelmente levando em conta o reconhecimento tardio da espécie Ehrlichia.)

CódigosICD-10-CM

A77.41: Ehrlichia chaffeensis

Converte diretamente para: 2015 CID-9-CM 082.41: Ehrlichia chaffeensis

A77.49: Ehrlichiosis, outros

Converte diretamente para:: 2015 CID-9-CM 082.49 Outra ehrlichiosis

A77.40: Ehrlichiosis, não especificada (inclui anaplasmose)

Converte diretamente para:: 2015 CID-9-CM 082,40: Ehrlichiosis, não especificada