O agente promotor da vigília modafinil é um tratamento eficaz e bem tolerado para a melhoria da vigília em pacientes com sonolência excessiva associada à narcolepsia.1,2,3 Embora o mecanismo preciso de ação do modafinil não tenha sido estabelecido, resultados de estudos pré-clínicos sugerem que o modafinil pode promover a vigília através de sua ação seletiva em áreas do cérebro responsáveis pela manutenção de uma vigília normal.4,5,6

Em dois ensaios clínicos de 9 semanas, em larga escala, duplo-cegos e controlados por placebo, a administração única diária de modafinil nas doses de 200 mg e 400 mg demonstrou aumentar significativamente a vigília a meio da tarde.1,2 A meia-vida relativamente longa de eliminação do modafinil (12 a 14 horas)7 suporta ainda mais um regime de dose única diária.

Apesar destas observações clínicas e farmacocinéticas, alguns pacientes com narcolepsia que têm respostas satisfatórias ao modafinil no início do dia podem experimentar sonolência no final da tarde ou à noite. A melhora significativa na vigília foi demonstrada com regimes de dose dividida de modafinil em três estudos previamente realizados,3,8,9 mas a eficácia comparativa em relação a regimes unidirecionais não foi estabelecida. Recentemente concluímos dois estudos semelhantes randomizados, duplo-cegos e paralelos comparando os efeitos relativos de várias doses e regimes de dose de modafinil sobre a vigília durante todo o dia de vigília em pacientes com narcolepsia com sonolência residual no final da tarde/noite após respostas satisfatórias no início do dia. Aqui, apresentamos uma análise combinada dos dados destes dois estudos.

METHOD

Study Design

Dados foram agrupados a partir de dois estudos (um num centro, outro em três centros), usando desenhos semelhantes de estudo aleatórios, duplo-cegos e paralelos com 3 semanas de duração. As comissões de revisão institucional dos respectivos centros aprovaram o protocolo e todos os pacientes deram o consentimento livre e esclarecido. Após um período de triagem de 1 semana, os pacientes que preencheram os critérios de inclusão foram randomizados para 1 de 4 regimes de dose de modafinil durante 3 semanas: 200 mg uma vez ao dia (0700 horas), 400 mg uma vez ao dia (0700 horas), 400 mg dose dividida (200 mg, 0700 horas; 200 mg, 1200 horas), e 600 mg dose dividida (400 mg, 0700 horas; 200 mg, 1200 horas). As doses matinais (0700 horas) foram dadas ao pequeno-almoço, enquanto que as doses do meio-dia (1200 horas) foram dadas ao almoço. Para pacientes que receberam 400 mg uma vez ao dia, 400 mg dose dividida e 600 mg dose dividida, o modafinil foi iniciado com uma dose de 200 mg e titulado para cima (Tabela 1). Cada período de estudo foi precedido por um período de 1 ou 2 semanas, um período de lavagem com placebo, durante o qual os pacientes receberam placebo correspondente pela manhã (0700 horas) e ao meio-dia. Os pacientes visitaram seus respectivos centros após completar o período de washout (linha de base) e ao final de 3 semanas de tratamento duplo-cego.

Patientes

Quinze pacientes com idades entre 18 e 70 anos e um paciente com 14 anos de idade com diagnóstico atual de narcolepsia, conforme definido pela Associação Americana de Distúrbios do Sono10, entraram no estudo. Todos os pacientes tinham dados históricos de polissonografia noturna e Teste de Latência do Sono Múltiplo (MSLT) (ou seja, dentro de 5 anos após a triagem), uma resposta terapêutica positiva ao modafinil mas sonolência residual no final da tarde ou noite, e uma classificação de Impressão Clínica Global de Gravidade (CGI-S)11 de ≥4 (pelo menos moderadamente doente) com relação à sonolência no final da tarde/noite na visita de triagem. Uma descrição mais detalhada dos critérios de seleção de pacientes já foi publicada anteriormente.12 A maioria dos pacientes (N=46; 82%) estava tomando modafinil 400 mg/dia; sete pacientes (13%), 200 mg/dia; dois pacientes (4%), 300 mg/dia; e um paciente (2%), 600 mg/dia na triagem.

ASSESSMENTS

Eficácia

Eficácia foi avaliada por meio de um Teste de Manutenção de Vigília (MWT),13 a Impressão Global Clínica de Mudança (CGI-C),11 e a Escala de Sonolência Epworth (ESS).14 A metodologia associada ao uso dessas avaliações já foi descrita anteriormente.12 A MWT é uma avaliação objetiva da sonolência que mede a capacidade do paciente de permanecer acordado. A MWT foi modificada várias vezes em ensaios anteriores. Nos ensaios actuais, as sessões de teste individuais tiveram uma duração de 30 minutos e o período de teste foi alargado ao longo do dia, incluindo sessões realizadas de manhã (0900 horas e 1100 horas), à tarde (1300 horas e 1500 horas), e à noite (1700 horas e 1900 horas). O CGI pode ser usado para avaliar a resposta ao tratamento medindo o nível inicial de gravidade da condição clínica do paciente na linha de base, ou mudança em relação à linha de base, e ajuda os médicos a entender a relevância dos efeitos clínicos do aumento da vigília. O ESS é um questionário validado para pacientes que mede a medida em que a sonolência excessiva (ES) interfere com a vida diária dos pacientes. Para essa avaliação, o paciente responde perguntas sobre a probabilidade de adormecer enquanto realiza oito atividades comuns e não estimulantes. Um breve exame físico e medições de sinais vitais foram realizados após a sessão de 1500 horas.

Segurança

Aversão dos eventos e sua gravidade (leve, moderada ou grave) e relação com a medicação em estudo foram registradas ao longo do estudo. Testes laboratoriais clínicos padrão, um exame físico completo e um eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) foram realizados na triagem e visita final.

Análise estatística

Análise de covariância (ANCOVA) modelo utilizando dados de transferência de classificação,15 com tratamento como fator e valor basal como covariante, foi realizada para comparações entre os grupos de tratamento para cada variável contínua (ou seja mudança média da linha de base no tempo de latência de sono do MWT para as seis sessões das 0900 horas às 1900 horas; mudança média da linha de base nas sessões da manhã, tarde e noite do MWT; e mudança média da linha de base na pontuação total do SEE). As comparações dentro do grupo entre os valores da linha de base e do ponto final foram feitas usando um teste t emparelhado em dados de série transferidos. A proporção de pacientes que permaneceram acordados durante os primeiros 20 minutos de cada sessão do TCMW foi calculada e as comparações entre os grupos foram feitas utilizando análise de regressão logística com tratamento como um fator e valor basal como uma covariação. Os resultados do CGI-C foram analisados usando um modelo de probabilidade proporcional com tratamento como fator e valor basal como covariável. Todos os testes estatísticos foram realizados em duas faces e realizados ao nível de 5% de significância. Todos os pacientes que receberam o medicamento em estudo foram incluídos na análise de segurança.

RESULTADOS

Patientes

Dos 56 pacientes randomizados para tratamento, 11 receberam modafinil 200 mg uma vez ao dia, 23 receberam modafinil 400 mg uma vez ao dia, 10 receberam modafinil 400-mg em dose dividida e 12 receberam modafinil 600-mg em dose dividida. As características demográficas e basais dos pacientes nos quatro grupos de tratamento foram comparáveis (Tabela 2). A idade dos pacientes variou de 14 a 71 anos (média de ∼43 anos). A maioria (N=52; 93%) dos pacientes do estudo era branca, e pouco mais da metade eram do sexo masculino (N=29; 52%). A maioria dos pacientes (77%; N=43) era marcadamente, gravemente ou extremamente doente. Todos os 56 pacientes completaram o período de estudo de 3 semanas em dupla ocultação.

Avaliações de eficácia

Todas as doses de modafinil e regimes de dosagem melhoraram significativamente a capacidade dos pacientes de manter a vigília com base na média diária total dos tempos de latência de sono MWT na semana 3 em comparação com a linha de base (p<0,01) (Figura 1). Foram observados efeitos da resposta da dose (p<0,05). Com relação à sonolência no final da tarde/noite (1700 a 1900 horas), cada um dos dois regimes de dose dividida de modafinil produziu melhoras médias significativamente maiores a partir da linha de base na latência de sono MWT (p<0,05) do que o regime de 200 mg uma vez por dia (Figura 2, Painel A).

Na linha de base, apenas 11% (6 de 56) de todos os pacientes foram capazes de permanecer acordados durante os primeiros 20 minutos das sessões de MWT à noite (Tabela 3). Após 3 semanas de tratamento com modafinil, a porcentagem de pacientes dos 4 grupos de tratamento que foram capazes de manter a vigília durante os primeiros 20 minutos das sessões noturnas de FMT foi significativamente aumentada para 38% (21 de 56, p<0,05). Uma proporção significativamente maior de pacientes que receberam a dose dividida de 600 mg de modafinil ou os regimes de dose dividida de 400 mg foram capazes de manter a vigília durante pelo menos 20 minutos durante as duas sessões de TVMW à noite, em comparação com aqueles que receberam a dose única de 200 mg (p<0,05) (Figura 2, Painel B).

No placebo-baseline, nenhum dos pacientes do estudo foi capaz de manter a vigília durante os primeiros 20 minutos das sessões de TVMW de manhã ou à tarde. Após 3 semanas de tratamento, o grupo de dose dividida de 600 mg de modafinil teve a maior proporção de pacientes capazes de manter a vigília durante os primeiros 20 minutos das sessões de TMV pela manhã e à tarde, seguido pelo grupo de dose dividida de 400 mg de modafinil, 400 mg uma vez por dia e 200 mg uma vez por dia (Tabela 3).

Após 3 semanas de tratamento, todos os regimes de dosagem de modafinil melhoraram a vigília, como demonstrado pela redução da pontuação média do SEE total a partir da linha de base. Melhoria significativa a partir da linha de base nos escores médios do SEE foi observada em pacientes que receberam o modafinil 200-mg (p<0,05) e 400-mg (p<0,0001) uma vez por dia e 600-mg (p<0,05) regimes de dose dividida.

Todos os quatro regimes de dosagem de modafinil melhoraram a condição clínica geral (CGI-C) após 3 semanas de tratamento, em relação à linha de base (Figura 3). Em relação à sonolência no final da tarde/noite, a proporção de pacientes classificados como “muito melhor” ou “muito melhor” foi maior entre os que receberam os regimes de dose dividida de 600 mg e 400 mg de modafinil: 92% e 80%, respectivamente, contra 70% dos pacientes do grupo de 400 mg uma vez por dia e 27% dos pacientes do grupo de 200 mg uma vez por dia. A proporção de pacientes classificados como sendo pelo menos “melhorados” foi significativamente maior no grupo de dose dividida de 600 mg de modafinil (100%), 400 mg de dose dividida (90%) e 400 mg de dose única diária (91%) do que no grupo de 200 mg de dose única diária (55%, p<0,01).

Avaliações de Segurança

Todos os regimes de dosagem de modafinil foram bem tolerados. Um total de 10 pacientes relataram eventos adversos: sete receberam modafinil 400 mg uma vez por dia e um recebeu modafinil 200 mg uma vez por dia, modafinil 400 mg dose dividida, e 600 mg dose dividida. Todos os eventos adversos foram de gravidade leve ou moderada. Nenhum evento adverso grave foi relatado, e nenhum paciente interrompeu o estudo por causa de eventos adversos. Um paciente que recebia 400 mg uma vez ao dia teve eventos adversos (agitação leve a moderada, irritabilidade, nervosismo, ansiedade, angústia gastrointestinal e insônia) que levaram à descontinuação temporária do modafinil; entretanto, o paciente continuou com o protocolo estabelecido. Os eventos adversos mais comuns avaliados pelo(s) investigador(es) como sendo possíveis ou provavelmente relacionados ao tratamento foram eventos gastrointestinais (náuseas e dispepsia), que ocorreram em um total de três pacientes (5%) que receberam regimes únicos de modafinil 200 mg ou 400 mg de modafinil. Outros eventos adversos potencialmente relacionados ao modafinil foram dor de cabeça (N=1) e capacidade emocional (N=1), que ocorreram com o regime unidiário de 400 mg, e ansiedade (N=1), que ocorreu com o regime unidiário de 200 mg (incidência global de 2% para cada evento adverso). Os resultados de exames laboratoriais, exames físicos, medidas de sinais vitais e registros de ECG não indicaram anormalidades clinicamente significativas relacionadas ao tratamento.

DISCUSSÃO

As investigações incluídas nesta análise foram as primeiras a comparar diretamente a eficácia dos regimes de dose única e dose dividida de modafinil em melhorar a vigília durante todo o dia de vigília em pacientes com narcolepsia que experimentaram uma resposta positiva ao modafinil no início do dia, mas que tiveram sonolência tardia subseqüente. Os resultados do MWT mostraram que 600 mg de modafinil administrados em dose dividida e 400 mg administrados uma vez por dia ou em dose dividida foram significativamente mais eficazes na manutenção da vigília ao longo do dia do que 200 mg uma vez por dia nesta população. Melhorias significativas na condição clínica (CGI) em relação à sonolência noturna demonstraram ainda mais que os regimes de dose única diária e dose dividida foram significativamente melhores do que a dose única diária de 200 mg para facilitar a vigília ao longo do dia. Todos os quatro regimes de dose de modafinil (200 mg uma vez por dia, 400 mg uma vez por dia, 400 mg em dose dividida e 600 mg em dose dividida) melhoraram significativamente a vigília diurna e a condição clínica geral em comparação com a linha de base. O modafinil foi geralmente bem tolerado, sem diferenças aparentes na frequência ou gravidade dos eventos adversos entre os regimes de dosagem e sem descontinuidades do tratamento devido a eventos adversos.

Embora os regimes de modafinil uni-dia e dose dividida não tenham sido comparados directamente em ensaios clínicos anteriores, a eficácia das diferentes doses de modafinil e regimes de dosagem foi previamente avaliada. Estes resultados sugerem que 400 mg uma vez por dia é superior a 200 mg uma vez por dia para manter a vigília ao longo do dia. Em contraste, em dois ensaios clínicos em larga escala, não foi encontrada nenhuma diferença estatística na eficácia entre 200 mg e 400 mg de modafinil uma vez por dia.1,2 No entanto, estes últimos estudos incluíram uma população de estudo diferente, não foram concebidos para avaliar a vigília no final do dia e utilizaram procedimentos de teste distintos. Os ensaios anteriores incluíram pacientes ingénuos com modafinil,1,2 enquanto que o presente estudo incluiu pacientes que foram estabilizados com doses médias mais elevadas de modafinil (aproximadamente 368 mg/dia). Nestes ensaios anteriores, o modafinil foi administrado aproximadamente 1 hora antes da primeira sessão de TMA, e as avaliações do TMA foram interrompidas no início da tarde. Como os níveis séricos de modafinil atingiram o pico 2 a 4 horas após a administração, o calendário de testes utilizado no presente protocolo de estudo ofereceu uma maior oportunidade para discriminar entre os efeitos das doses de 200 e 400 mg durante um período de tempo mais longo. Usando um protocolo de MWT estendido, conseguimos capturar diferenças na resposta entre as doses testadas e os regimes de dose à noite (1700-1900 horas). Finalmente, os estudos incluídos nesta análise empregaram sessões de 30 minutos em vez de 20 minutos de MWT, minimizando assim o potencial para um efeito de limite máximo.16

No presente estudo, encontramos uma melhora significativa no sono tardio e noturno com os regimes de dose dividida de 400 e 600 mg de modafinil. Broughton et al. demonstraram diferenças de eficácia relacionadas à dose entre uma dose dividida de 200 mg e um regime de dose dividida de 400 mg.3 Em seu estudo, que utilizou uma sessão de 40 minutos de MWT, a dose dividida de 400 mg melhorou significativamente a latência de sono MWT em todos os momentos de teste (ou seja, 0930, 1130, 1330 e 1530 horas), enquanto a dose dividida de 200 mg melhorou significativamente a latência de sono apenas nas duas sessões de teste após a dose do meio-dia (ou seja, 1330 e 1530 horas). Os regimes de dose dividida de modafinil também foram avaliados em dois ensaios cruzados,8,9 mas as diferenças dose-resposta não foram avaliadas. Os doentes que receberam regimes de dose dividida de modafinil nestes ensaios8,9 (300 mg/dia e 300 mg-500 mg, respectivamente) demonstraram uma melhoria significativa na vigília, avaliada pelo MWT, pelo ESS e pelos diários dos doentes, sem efeitos adversos no sono nocturno. Similar aos nossos achados, Billiard et al.9 relataram que o modafinil 300 mg como dose dividida reduziu a sonolência diurna excessiva, medida pela latência do sono no MWT, pela manhã (1000 horas) até o início da noite (1800 horas).

Os resultados deste estudo podem ter implicações importantes para a dosagem ótima do modafinil, mas várias limitações devem ser consideradas. Embora melhorias significativas a partir da linha de base tenham sido demonstradas em medidas objetivas de vigília e condição clínica geral para todos os regimes de dosagem de modafinil, o pequeno tamanho da amostra para cada grupo de tratamento (N≤23) pode ter limitado a detecção de diferenças de tratamento. Assim, esses achados precisam ser confirmados em estudos controlados usando amostras de tamanho maior. Além disso, os estudos incluíram apenas pacientes narcolepsia com resposta clínica documentada ao modafinil. Como um conjunto complexo de fatores genéticos, imunológicos e ambientais pode influenciar a resposta de um paciente ao modafinil,17 a magnitude da resposta clínica observada em nosso estudo pode ser exagerada em relação à população de pacientes narcolepsia em geral. Além disso, como o estudo incluiu apenas pacientes com sonolência no final da tarde/noite, apesar das respostas satisfatórias ao modafinil no início do dia, os efeitos observados no tempo do dia podem não ser reproduzíveis em todos os pacientes narcolepsistas. No entanto, as vantagens demonstradas de vários regimes de dose e dose de modafinil para prolongar a vigília ao longo do dia podem aplicar-se a pacientes que apresentem um padrão de resposta ao tratamento semelhante ao dos pacientes da amostra do estudo. Finalmente, os presentes estudos não incluíram polissonografia noturna ou estimativas subjectivas da qualidade do sono e do sono para avaliar os potenciais efeitos dos regimes de dose de modafinil no sono. Portanto, não podemos verificar a partir destes estudos que os regimes de doseamento não interferiram no sono noturno. Outros estudos, entretanto, relataram que as doses únicas1,2 e 200-mg e as divididas3 de 200-mg e 400-mg de modafinil não afetaram objetivamente o sono registrado.

Dado o surgimento da sonolência tardia em alguns pacientes narcolepsos tratados com a dose única diária aprovada de modafinil, é evidente que a farmacocinética deste agente nem sempre se correlaciona com seus efeitos farmacodinâmicos. Nesses pacientes, um regime de dose bi-diária pode ser mais apropriado do que o regime tradicional de dose única diária. Esta análise conjunta revelou que a adição de uma dose de 200 mg de modafinil ao meio-dia a doses matinais de 200 mg ou 400 mg é bem tolerada e sustenta eficazmente a vigília durante todo o dia de vigília em pacientes narcolepsia que experimentaram sonolência ao fim da tarde ou à noite com regimes de dose única diária de modafinil.

ACKNOWLEDGMENTS

Este estudo foi apoiado pela Cephalon, Inc.

Dr. Schwartz é consultor da Cephalon Inc., e o Dr. Feldman é parte da Cephalon Inc. Speakers Bureau.

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TÁBULO 1. Plano de dosagem para cada regime de tratamento

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TÁBULO 2. Demografia e características básicas dos pacientes em estudo

TÁBULO 3. Pacientes em Estudo Sustentando a Vigília durante os Primeiros 20 Minutos de Sessões de TMC pela Manhã, Tarde e Noite na Linha de Base e Após o Tratamento
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Recebido em 8 de outubro de 2003; revisado em 6 de maio de 2004; aceito em 7 de maio de 2004. Dos Centros Médicos Integris Southwest e Baptist, Oklahoma City, Oklahoma; Palms of Pasadena Hospital, St. Petersburg, Florida; e Baptist Medical Center, Columbia, South Carolina. Endereço de correspondência para Dr. Schwartz, Integris Sleep Disorders Center of Oklahoma, Integris Southwest and Baptist Medical Centers, 4200 S. Douglas, Suite 313, Oklahoma City, OK 73109; (E-mail).

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