Resultados

INCIDÊNCIA

Conhecemos 29 pacientes CDG-Ia na Dinamarca, 17 dos quais nasceram entre 1990 e 1998, correspondendo a uma incidência de 1 por 41 000 recém-nascidos (todos os genótipos incluídos). Vinte e cinco das 29 crianças tinham o genótipo R141H/F119L, correspondendo a uma incidência de 1 por cada 47 000 recém-nascidos. Neste cálculo cada conjunto de gêmeos idênticos foi contado como um paciente.

FENÓTIPO CLÍNICO

Sem especificação em contrário, as duas crianças que morreram como recém-nascidos são excluídas das seguintes análises das manifestações clínicas.

CURSO NEONATAL

Vinte e dois pacientes que nasceram a termo tiveram peso e comprimento normais; a média da FDS para peso e comprimento foi de -0,3 (DP = 2) e 0 (DP = 2), respectivamente. Três recém-nascidos pré-termo (um paciente com idade gestacional de 36 semanas e um conjunto de gêmeos com idade gestacional de 35 semanas) tiveram peso e comprimento adequados. Seis crianças tiveram apgar com pontuação inferior a oito em um minuto. Estas e 15 crianças adicionais foram hospitalizadas como recém-nascidos devido a cianose, desconforto respiratório, hipoglicemia, características dismórficas, edema, letargia, problemas de alimentação, e/ou falha no desenvolvimento.

Duas crianças morreram como recém-nascidos. Um paciente desenvolveu tromboembolias da aorta abdominal e artéria ilíaca comum após cateterização da artéria umbilical; morreu aos 10 dias de idade durante um cateterismo cardíaco. Outro recém-nascido morreu como resultado da ruptura do cerebelium cerebelli.

SINTOMAS GASTROINTESTINAIS

Todos os 23 pacientes tiveram graves problemas de alimentação nos primeiros dois anos de vida. Demonstraram pouco interesse em amamentar ou tomar o biberão, estavam atrasados para comer à colher, e atrasados para comer alimentos sólidos. Dificuldades de alimentação levaram à alimentação por sonda nasogástrica em 11 crianças e à colocação de uma gastrostomia em uma criança. A incapacidade de prosperar foi proeminente no início da vida. Aos 7 meses de idade, a SDS média para o peso era de -3,0 (DP = 2), e a SDS média para o comprimento era de -2,4 (DP = 2). Os dados abrangentes de crescimento longitudinal serão relatados separadamente. Vômitos e diarréia foram proeminentes (tabela 1), especialmente durante as infecções intercorrentes.

Alcusamentos neurológicos

Atraso no desenvolvimento e má fixação visual tornaram óbvio o atraso no desenvolvimento em todos os 23 pacientes antes dos 6 meses de idade. Hipotonia, ataxia, atrofia muscular periférica e ausência de reflexos tendinosos profundos foram achados uniformes. A tomografia computadorizada (TC) ou RM do cérebro foi normal em dois pacientes examinados antes dos 4 meses de idade, mas 18 crianças examinadas após os 3 meses de idade tiveram atrofia cerebelar. Dez crianças também apresentaram atrofia supratentorial (cortical e/ou central). Os dois pacientes sem atrofia cerebelar foram examinados por TC apenas uma vez, aos 2 dias e 4 meses de idade, respectivamente. Em oito de 10 pacientes, as imagens subsequentes, um mês a sete anos depois, mostraram progressão da atrofia cerebelar e quatro pacientes apresentaram progressão da atrofia supratentorial. O sistema nervoso central era macroscopicamente normal nas duas crianças que morreram como recém-nascidos. Medidas da circunferência da cabeça estavam disponíveis em 22 crianças. A circunferência média da cabeça SDS diminuiu de zero para -1,9 DP de 3 meses para 5 anos de idade. As convulsões febris foram muito frequentes (tabela 1). A idade média no primeiro evento foi de 17 meses (variação de 3-53 meses). As convulsões febris ocorreram em 13 crianças, das quais oito tiveram convulsões recorrentes. Não houve preponderância de qualquer tipo de convulsões. Os tipos observados incluíram convulsões generalizadas (tónico-clónicas, atónicas e ausência) e convulsões focais (parciais simples e complexas). Três crianças sofreram enxaquecas recorrentes como dores de cabeça.

ESPEDAGENS TONICLÓNICAS

S episódios de enxaqueca com hemiplegia e/ou coma por mais de 24 horas tinham ocorrido em 52% dos pacientes. A idade média no primeiro evento foi de 3,6 anos (variação de 0,6-8,8 anos). A maioria desses episódios apareceu em associação com febre e convulsões. Seis pacientes tiveram mais de um episódio. A TC do cérebro realizada durante o acidente vascular cerebral como doenças não revelou patologia focal (n = 5). A hemiplegia diminuiu ao longo de períodos de dois dias a seis meses. Uma criança teve perda permanente de habilidades após um episódio de AVC com 10,

DYSFUNCTION HEPATIC

Hepatomegalia (borda hepática mais de 3 cm abaixo da margem costal direita) foi observada em 48% dos pacientes. Todos os pacientes tinham aminotransferases séricas elevadas, e baixa protrombina e/ou antitrombina III. Medidas seriadas das aminotransferases séricas mostraram melhora com o aumento da idade, mas o comprometimento ocorreu durante as infecções intercorrentes (dados não mostrados). Todas as crianças apresentaram baixas concentrações de albumina, mas a ascite foi observada apenas em seis pacientes (tabela 1). Sangramentos gastrointestinais, mucosas ou cutâneos foram observados em 35% dos pacientes, mas nenhum destes episódios foi de risco de vida.

CARDIAC INVOLVEMENT

Echocardiografia durante o primeiro ano de vida revelou derrames pericárdicos em 10 dos 19 pacientes assim examinados (tabela 1). A drenagem cirúrgica foi necessária em quatro casos com comprometimento da função ventricular e, em um paciente, derrames recidivantes levaram à pericardiectomia. Os derrames pericárdicos dos demais pacientes foram estáveis ou regrediram espontaneamente. Nenhuma anormalidade estrutural ou cardiomiopatia foi detectada.

DYSMORPHIC FEATURES

Todas as 23 crianças tiveram mamilos invertidos na primeira infância. No exame mais recente, os mamilos invertidos ainda estavam presentes em todos os pacientes, exceto dois, uma menina de 9 anos e um menino de 15 anos. Suprapúbicos subcutâneos, perineais e/ou glúteos tinham sido observados em 91% das crianças. No exame mais recente, tais almofadas gordurosas tinham desaparecido em nove pacientes (faixa etária de 1,6-19,3 anos).

As características dismórficas faciais eram um achado uniforme e incluíam amêndoas em forma de amêndoa, fissuras palpebrais e uma maxila proeminente com dentes permanentes amplamente espaçados. As orelhas pareciam grandes, mas o comprimento da orelha era inferior a 1 DP em todos os casos, exceto em dois (n = 14, dados não mostrados).8 As orelhas provavelmente pareciam grandes devido ao crescimento insuficiente da cabeça e microcefalia.

Gama limitada de movimentos articulares, especialmente de cotovelos e joelhos, foi relatada em 52% dos recém-nascidos. A fisioterapia melhorou a amplitude de movimento na maioria dessas crianças. Um paciente tinha pés tortos congênitos. A maioria dos homens tinha hidrocélulas, hérnias inguinais e/ou testículos não descendentes (tabela 1).

ABNORMALIDADES DE OLHO E OURA

Todos os pacientes apresentavam esotropia. Uma investigação sistemática de outras anormalidades oftalmológicas será relatada separadamente. Grave deficiência auditiva neurogênica foi detectada em três dos nove pacientes testados para potenciais evocados no tronco encefálico. Duas dessas crianças afetaram o(s) irmão(s) sem deficiência auditiva. Onze pacientes apresentaram otite média purulenta recorrente e três crianças apresentaram perda auditiva condutiva causada pela perfuração permanente da membrana timpânica.

BNORMALIDADES CELETAIS

A cifose estava presente em 48% dos pacientes acima de 3 anos de idade. Pectus carinatum ou excavatum foi um achado constante após os 2 anos de idade. Fraturas causadas por trauma mínimo foram observadas em dois meninos e quatro meninas, sendo que um deles teve cinco fraturas de grandes ossos tubulares.

EVENTOS THROMBOEMBÓLICOS

Dois pacientes apresentaram tromboembolia durante o período neonatal. Uma criança teve oclusão de uma artéria ilíaca comum no segundo dia de vida, mas a terapia trombolítica restaurou o fluxo sanguíneo. O outro paciente com tromboembolia da aorta abdominal e uma artéria ilíaca comum após cateterismo da artéria umbilical morreu neonatalmente.

ACENTECIMENTOS ENDOCRINOLÓGICOS

Nenhuma das meninas teve início espontâneo da puberdade (n = 3), e as análises hormonais mostraram hipogonadismo hipergonadotrópico (n = 3). A ultra-sonografia mostrou hipoplasia genital interna (n = 2), e nenhuma resposta ao estradiol foi observada durante um teste de estimulação das gonadotrofinas na menopausa humana (n = 1, Humegon, Organon, 75 EI intramuscular uma vez ao dia durante 14 dias). A terapia com estradiol (1 mg diário) induziu o desenvolvimento de tecido mamário e pêlos pubianos em duas mulheres.

BILIDADE FUNCIONAL

Quatorze pacientes foram capazes de sentar sem suporte na idade de 20 meses a 5 anos. Cinco crianças acima de 4 anos (faixa de 4,3-9,9 anos) não conseguiram sentar-se sem apoio. Dois pacientes caminharam com o auxílio de um rolo e a maioria era móvel em uma cadeira de rodas ou um treinador de marcha. Dois pacientes não tinham alcançado a função ambulatorial aos 9 anos de idade. Todos os pacientes, exceto quatro, tinham que ser alimentados. Apenas um paciente foi treinado para ir ao banheiro. Um paciente tinha uma fala compreensível, e 10 pacientes tinham um vocabulário ativo de 10-50 palavras compreensível para outros que não parentes próximos. O vocabulário passivo era geralmente melhor. O resultado funcional foi variável mesmo entre irmãos e gêmeos idênticos.

MORTALIDADE

Série de pacientes faleceram. Um paciente morreu aos 15 anos de idade após um acidente de carro, outro morreu aos 10 dias de idade durante um cateterismo cardíaco, e um terceiro morreu como recém-nascido em conseqüência da ruptura do tétorium cerebelli. Excluindo estes três pacientes, quatro pacientes morreram de causas presumivelmente relacionadas à CDG-Ia. As causas de óbito foram pneumonia (4,3 e 6,0 anos), choque séptico (1,8 anos) e doença infecciosa não classificada (9,9 anos).