Neste estudo, focamos no desempenho comparativo de várias fórmulas de 24 hrUCr-estimando fórmulas em pacientes hipertensos hospitalizados, confirmando sua utilidade nessa população, mas também mostrando diferenças significativas entre as fórmulas.

Para comparação das 24 hrUCr estimadas versus medidas para cada fórmula, calculamos vários parâmetros, incluindo o coeficiente de correlação de Pearson, o viés médio e os limites de concordância de 95% pelo método de Bland-Altman23,24, a média das diferenças absolutas entre as 24 hrUCr medidas e estimadas, e o percentual de 24 hrUCr estimadas dentro de 15% (P15), 30% (P30) e 50% (P50) das 24 hrUCr medidas. Dos três últimos parâmetros, consideramos o P30 como o limiar mais útil clinicamente para os erros de estimativa individual de 24 hrUCr usando várias fórmulas. Em estudos anteriores, o P30 foi um critério comumente utilizado para avaliar a precisão da taxa de filtração glomerular (TFG)-estimando equações25,26, fornecendo assim uma referência para comparações entre várias equações de estimativa.

Avaliação da precisão e viés das fórmulas de estimativa de 24 hrUCr depende se a amostra de urina de referência de 24 hrUCr foi coletada com precisão. Tanto a sub e sobrecolha de urina de 24 horas pode ocorrer1,2,3, e foi relatado que a subcolha afetou até 30% das coletas27. Para reduzir o viés relacionado a uma potencial sub ou sobrecolha de urina de 24 horas, incluímos somente pacientes nos quais a medida de 24 horas de urina estava dentro das faixas esperadas, indicando a integridade da coleta de urina de 24 horas. Entretanto, várias faixas de referência das 24 hrUCr efetivamente medidas foram relatadas na literatura28,29, e estudos nos quais as fórmulas avaliadas foram desenvolvidas também utilizaram diferentes critérios de inclusão/exclusão baseados nas 24 hrUCr efetivamente medidas19,20. Assim, além da análise principal utilizando os critérios de inclusão pela Mayo Clinic28, realizamos uma análise de sensibilidade, repetindo nossa comparação de fórmulas em todos os pacientes e em dois subconjuntos definidos utilizando critérios alternativos de inclusão por Imbembo e Walser29 e por Gerber e Mann19,

Em nossa análise principal, as melhores fórmulas foram a fórmula CKD-EPI e a fórmula Rule, enquanto a fórmula de Gerber-Mann foi claramente inferior, assim como as fórmulas asiáticas (Tanaka e Kawasaki). O principal inconveniente das fórmulas CKD-EPI e Regra foi que ambas tenderam a subestimar 24 hrUCr com valores de excreção mais elevados, como inferido da inspeção visual da inclinação das linhas de regressão da trama Bland-Altman. Duas das fórmulas mais antigas (Cockcroft-Gault e Walser) foram ligeiramente piores em termos de viés médio, a média das diferenças absolutas entre as 24 hrUCr medidas e estimadas, 95% de concordância e P30, mas não subestimaram 24 hrUCr com valores de excreção mais elevados. Os resultados da comparação das fórmulas em todos os pacientes e no subconjunto definido pelos critérios alternativos de inclusão por Imbembo e Walser29 foram geralmente semelhantes aos da análise principal. Diferentes resultados foram obtidos, entretanto, quando comparamos várias fórmulas em pacientes selecionados pelos critérios de inclusão alternativos de Gerber e Mann19, restringindo a população do estudo aos sujeitos com maior índice de 24 hrUCr em relação ao peso corporal. Nesse subconjunto relativamente pequeno de pacientes, a melhor fórmula foi a de Gerber-Mann, seguida das fórmulas asiáticas, enquanto outras fórmulas foram muito menos precisas.

Nossos resultados parecem indicar que, em nível individual, a precisão de estimar 24 hrUCr em pacientes hipertensos utilizando as melhores fórmulas, embora não seja ideal devido à subestimação com valores de excreção mais elevados, é em geral semelhante à precisão de ferramentas clínicas estabelecidas, como as equações de estimativa da TFG20,25, que são consideradas suficientemente precisas para o uso clínico. Além disso, a concordância observada entre as 24 hrUCr estimadas e medidas indica que em pacientes hipertensos, a estimativa de 24 hrUCr usando fórmulas baseadas em variáveis demográficas e antropométricas pode de fato facilitar a avaliação da completude das coletas de urina de 24 horas (realizadas por quaisquer razões clínicas)20.

As diferenças observadas no desempenho entre várias fórmulas podem estar relacionadas a diferenças metodológicas entre essas fórmulas, incluindo a escolha das variáveis demográficas e antropométricas, tamanho e composição étnica de uma amostra utilizada para derivar uma fórmula, função renal na coorte de desenvolvimento, existência de uma coorte de validação independente e confiabilidade da coleta de urina de referência de 24 horas13,14,16,19,20,21. Das duas melhores fórmulas em nosso estudo, uma (Rule) foi desenvolvida em 664 indivíduos brancos saudáveis não-hispânicos da população geral dos Estados Unidos (US) (idade média 55 ± 20 anos, 51% mulheres) com função renal geralmente normal (nível sérico médio de creatinina 0,81 ± 0,24 mg/dl, 8,9% dos indivíduos com TFG <60 mL/min/1,73 m2)21. Não foram fornecidos dados sobre a prevalência de hipertensão arterial, mas pode ser esperado que seja semelhante ao relatado na população geral dos EUA. A outra melhor fórmula (CKD-EPI) foi desenvolvida usando dados coletados em 1644 pacientes de três ensaios de doença renal nos EUA (idade média 44 ± 14 anos, 41% mulheres, 11% negras, nível sérico médio de creatinina 1,4 mg/dl), mas com uma ampla faixa de valores de TFG (incluindo 40% dos indivíduos com TFG >60 mL/min/1,73 m2, 60% com TFG <60 mL/min/1,73 m2 e 25% com TFG <30 mL/min/1,73 m2)20. Não foram fornecidos dados detalhados sobre a taxa de hipertensão nesses indivíduos, mas os ensaios originais foram realizados em populações com diabetes, doença renal crônica (DRC) e/ou nefropatia diabética, de modo que a proporção de hipertensos pode ser maior em comparação com a população geral, mas menor do que na população do nosso estudo. Assim, em comparação com as populações nas quais as fórmulas CKD-EPI e Rule foram desenvolvidas, nossa população estudada foi geralmente semelhante em relação à idade, relação mulher/homem e características raciais, enquanto a proporção de pacientes com disfunção renal em nossa população estudada foi menor em comparação com a população estudada por Ix et al. (equação CKD-EPI)20, mas maior em comparação com a população geral da amostra estudada por Rule et al.21.

Equações de Tanaka e Kawasaki foram desenvolvidas em populações asiáticas saudáveis7,8, mas suas equações correspondentes para potássio e sódio foram objeto de muitas pesquisas também em populações não-asiáticas22,30. Notavelmente, a fórmula de Kawasaki foi escolhida para estimar a excreção urinária de sódio e potássio 24 horas por dia em uma série de grandes análises observacionais mundiais para avaliar a relação entre o sódio e potássio urinários e eventos cardiovasculares31,32,33, mas em nossa população estudada, a precisão de seu componente de estimativa de 24 hrUCr foi inferior em comparação com uma série de outras fórmulas.

De particular interesse é a fórmula de Gerber-Mann, pois foi desenvolvida em uma população muito semelhante aos nossos pacientes em relação à idade, índice de massa corporal, relação homem/mulher, função renal e uma alta proporção de hipertensos, produziu resultados diferentes de muitas outras fórmulas, e seu desenvolvimento foi baseado em pressupostos metodológicos específicos que provavelmente afetaram nossos resultados com essa fórmula. Gerber e Mann19 utilizaram critérios de inclusão restritivos para a real medida de 24 hrUCr, supostamente para indicar a completude da coleta de urina 24 horas. Estes critérios, entretanto, se referem a homens e mulheres jovens saudáveis34 e não necessariamente se aplicam igualmente bem a uma população de meia idade, sobrepeso e principalmente hipertensa, como em nosso estudo e no estudo de Gerber e Mann19. Assim, é possível que Gerber e Mann selecionaram não apenas coletores completos, como pretendido, mas também aqueles com outras características, como idade mais jovem, função renal melhor preservada ou massa muscular superior14,21 em comparação às populações em que outras fórmulas foram desenvolvidas. Nossos achados indicam que se uma fórmula foi desenvolvida utilizando tais critérios restritivos de inclusão de sujeitos, baseados em dados coletados em sujeitos com o maior peso corporal de 24 hrUCr (independentemente se este último refletia verdadeiramente a completude da coleta de urina de 24 horas ou se estava relacionado a outras características dos sujeitos), ela pode não necessariamente ter o mesmo desempenho naqueles com uma média de 24 hrUCr por peso corporal inferior, como a população hipertensiva em nosso estudo.

No entanto, como indicado por Gerber e Mann, o problema das coletas incompletas durante o desenvolvimento das equações talvez não tenha sido adequadamente abordado nos estudos anteriores19. Das duas melhores fórmulas em nosso estudo, a fórmula CKD-EPI foi desenvolvida usando critérios de inclusão muito liberais para referência 24 hrUCr20, e a fórmula Rule foi desenvolvida usando coleta de urina ambulatorial 24 horas como referência, e os autores não forneceram nenhuma informação sobre a avaliação da completude dessas coletas de urina21. Por outro lado, pode-se argumentar que os critérios de coleta de urina 24 horas por Gerber e Mann podem ter sido na verdade excessivamente restritivos. Devido ao ambiente de internação de nosso estudo, parece improvável que apenas 37% dos pacientes fornecessem uma coleta completa de urina 24 horas, como deve ser inferido com base nestes critérios.

Nossos resultados podem ser comparados com comparações publicadas anteriormente de algumas destas fórmulas, a maioria realizada em pacientes com DRC20,35 mas nenhuma delas incluindo a fórmula de Gerber-Mann e as fórmulas asiáticas. Cinco fórmulas foram incluídas no estudo por Ix et al.20, que desenvolveram a fórmula do CKD-EPI. No estudo deles, o viés médio para a fórmula de CKD-EPI foi de -10 mg/d, e P30 foi de 79%, o que geralmente é similar às nossas estimativas. Para as outras quatro fórmulas avaliadas naquele estudo (Cockcroft-Gault, Walser, Goldwasser e Rule) o viés médio variou de -28 mg/d a 63 mg/d, e os valores de P30 variaram de 76% a 81%, novamente resultados muito semelhantes aos nossos achados.

Até onde sabemos, várias fórmulas com estimativa de 24 hrUCr nunca foram comparadas em pacientes com hipertensão arterial. Entretanto, essas fórmulas são potencialmente úteis em pacientes hipertensos por duas razões principais, o que justifica o seu estudo em uma coorte hipertensiva. Primeiro, seu uso pode reduzir ou eliminar a necessidade de realizar a coleta de urina 24 horas para medir a excreção de alguns parâmetros que são comumente avaliados em pacientes hipertensos (como a excreção urinária de 24 horas de sódio ou potássio), já que medidas pontuais de urina podem ser usadas para esse fim em vez de uma coleta de urina de 24 horas12. Em segundo lugar, se uma coleta de urina de 24 horas é realizada em tais pacientes por qualquer razão clínica, há necessidade de verificar se a coleta foi completa, e isto nem sempre é facilmente alcançado na prática clínica (por exemplo, quando o paciente coleta urina de 24 horas em regime ambulatorial). Neste sentido, a estimativa de 24 hrUCr usando fórmulas baseadas em variáveis demográficas e antropométricas pode facilitar a avaliação da completude de uma coleta de urina de 24 horas também em pacientes hipertensos, como foi proposto anteriormente em pacientes com CKD20. Nosso estudo, portanto, fornece a primeira avaliação do viés, precisão e exatidão de um número de equações disponíveis de 24 hrUCr-estimando equações em pacientes hipertensos.

Por várias razões, não se pode esperar uma perfeita concordância entre as 24 hrUCr estimadas e medidas, independentemente da fórmula utilizada. Estas incluem imprecisão inerente das equações, variação inerente das 24 hrUCr e erros na coleta de urina para determinação das 24 hrUCr reais. Quando o nível sérico de creatinina está em estado estacionário, 24 hrUCr depende principalmente da geração endógena de creatinina, que é em grande parte uma função da massa muscular21 e varia por idade, sexo, peso corporal, raça13,14,15,16, e outros fatores. As variáveis demográficas e antropométricas são utilizadas nas equações porque estão prontamente disponíveis e correlacionadas com a massa muscular, a principal fonte de geração de creatinina, mas essa correlação é imperfeita. A própria massa muscular também tem sido incluída em cerca de 24 hrUCr-estimando equações, seja medida pela absorptiometria de raios X de dupla energia21 ou levada em consideração de forma mais indireta, por exemplo, como massa celular corporal medida pela análise da impedância elétrica do corpo total36. No entanto, no estudo por Rule21, o modelo adequado para 24 hrUCr estimado com idade e sexo foi semelhante ao estimado com a massa muscular medida. Além disso, as informações quantitativas sobre massa muscular geralmente não estão rotineiramente disponíveis na prática clínica. Por outro lado, a importância da massa muscular como o maior contribuinte para as 24 hrUCr individuais é destacada pelo fato de que, na verdade, o maior inconveniente das melhores fórmulas em nossa população estudada foi a subestimação de 24 hrUCr naqueles com maior massa muscular relativa medida de 24 hrUCr (talvez refletindo a maior massa muscular relativa), nos quais a fórmula de Gerber-Mann (que poderia ter sido desenvolvida em indivíduos com massa muscular relativamente alta) foi, por sua vez, a melhor. Talvez diferentes equações para aqueles sujeitos com mais ou menos físico corporal muscular pudessem ser oferecidas para melhorar a precisão das estimativas individuais de 24 hrUCr, e alguns dados recentes36 indicam que a estimativa indireta da massa muscular poderia oferecer alguma solução.

Apesar da aproximabilidade pelos correlatos demográficos e antropométricos acima, 24 hrUCr podem mostrar alguma variação em relação a outros fatores não contabilizados nas fórmulas, tais como variação diária na dieta (ingestão de proteínas), atividade física e estresse emocional17,18, e variação intraindividual diurna, horária e diária da taxa de excreção de creatinina urinária37. Além disso, vários estados da doença podem ter um efeito sobre a massa muscular. Por exemplo, pacientes com CKD têm menos 24 hrUCr do que aqueles sem CKD38, e 24 hrUCr podem diminuir com a progressão da doença renal devido ao aumento da degradação extrarrenal da creatinina39,

Ponderando a generalização/aplicabilidade de nossos achados, nosso estudo foi realizado em pacientes hipertensos hospitalizados não selecionados que foram submetidos à avaliação clínica e diagnóstica realizada de forma rotineira, sem supervisão especial sobre urina 24 horas e outros dados clínicos coletados. Portanto, pode-se esperar que nossos achados sejam representativos para a verdadeira precisão da medição e estimativa de 24 hrUCr na prática clínica hospitalar de rotina. Os pacientes em nosso estudo foram admitidos devido a problemas típicos observados em um serviço especializado em hipertensão hospitalar, em sua maioria de difícil controle ou suspeita de hipertensão secundária. Assim, em nossa opinião, a população do estudo foi geralmente representativa de pacientes caucasianos com hipertensão recebendo cuidados especializados, como os prestados por especialistas em hipertensão ou unidades especializadas em hipertensão hospitalar, e nossos resultados podem ser generalizados para tal população. A questão da representatividade da nossa população estudada em nível nacional foi discutida com mais detalhes em nosso trabalho anterior12,

Limitações do estudo

Uma limitação da estimativa de 24 hrUCr usando fórmulas baseadas no peso corporal é a diferença esperada na excreção de creatinina entre dois sujeitos do mesmo peso, um dos quais é mais obeso e o outro mais musculoso. Assim, pode-se esperar que as 24 hrUCr estimadas sejam subestimadas num indivíduo mais musculado e sobrestimadas num indivíduo mais obeso. Não controlamos vários factores que potencialmente afectam a geração/excitação de creatinina, como a dieta e a actividade física, mas pode-se esperar que estes factores tenham o mesmo efeito em todas as fórmulas, e a sua variabilidade é reduzida em ambientes hospitalares. Não incluímos fórmulas sem quaisquer variáveis antropométricas que reflitam o tamanho corporal40,41, e fórmulas que incluam parâmetros que muitas vezes não estão rotineiramente disponíveis, como fósforo sérico20 e estimativas de massa muscular21,36. Foram realizadas medidas de referência 24 hrUCr em uma única coleta de urina de 24 horas. A coleta de urina não foi supervisionada diretamente e não podemos descartar erros de coleta. O ácido para-aminobenzóico não pôde ser usado para avaliar a integridade da coleta de urina nas 24 horas2 por razões logísticas e financeiras. Entretanto, na tentativa de reduzir os erros de coleta de urina nas 24 horas, incluímos apenas pacientes com 24 hrUCr cumprindo os critérios específicos de inclusão. Finalmente, nossos resultados podem não ser representativos para populações de outras características raciais/étnicas.

Sumário e conclusões

Neste estudo, foi comparado o desempenho de oito fórmulas para estimar 24 hrUCr com base em variáveis demográficas e antropométricas em pacientes hipertensos hospitalizados. Foi confirmada a utilidade geral de 24 hrUCr-estimando fórmulas nesta população mas também foram encontradas diferenças significativas entre elas, sendo as melhores, mas não ideais, as fórmulas CKD-EPI e Rule. Em contraste, a fórmula de Gerber-Mann foi a melhor em uma análise restrita a sujeitos com a maior medida de 24 hrUCr em relação à massa corporal, um indicador potencial de coleta completa de urina 24 horas, mas também um correlato claro da massa muscular. Resultados surpreendentemente diferentes obtidos com a fórmula de Mann-Gerber podem ser provavelmente explicados por critérios de inclusão restritivos para a completude da coleta de urina de referência de 24 horas utilizada para o desenvolvimento desta fórmula. Nossos resultados indicam que se uma fórmula de 24 hrUCr-estimando a urina é usada em uma população com média diferente de 24 hrUCr comparado com a população na qual foi derivada, a precisão das estimativas é significativamente afetada.

Também pode ser especulado que a questão da completude da coleta de urina de referência de 24 horas usada para o desenvolvimento de várias fórmulas talvez não tenha sido adequadamente tratada em estudos anteriores, e existe um potencial para melhorar tais fórmulas abordando este fator. Finalmente, a concordância observada entre as 24 hrUCr estimadas e medidas indica que em pacientes hipertensos, a estimativa de 24 hrUCr usando fórmulas baseadas em variáveis demográficas e antropométricas pode de fato facilitar a avaliação da completude das coletas de urina de 24 horas realizadas por quaisquer razões clínicas.