Introdução

Mieloma de células plasmáticas (PCM) compreende 10-15% de todas as neoplasias hematopoiéticas. A doença mostra uma predominância masculina com uma idade média de diagnóstico de 70 anos. Clinicamente, os doentes são sintomáticos ou assintomáticos no momento da sua apresentação. Pacientes sintomáticos apresentam sinais de lesão de órgãos terminais, como hipercalcemia, insuficiência renal, anemia e lesões ósseas líticas com estudos séricos e de urina mostrando níveis elevados de proteína M. PCM demonstra envolvimento da medula óssea disseminado por um infiltrado de plasmócitos clonais. A PCM IgG representa 70% dos casos seguidos pela IgA. Embora IgD ou IgE PCM tenha sido relatado, estes casos são raramente vistos, com menos de 50 casos de IgE PCM relatados na literatura atual.

IgE PCM foi descrito pela primeira vez em 1967, com uma prevalência estimada de <0,1% de todas as neoplasias de plasmócitos . Epidemiologia e apresentação clínica semelhantes são observadas em pacientes com MCP IgE em comparação com pacientes com outros mielomas. Anemia, Bence-Jones proteinuria e progressão para leucemia plasmocítica secundária foram observadas com maior freqüência em pacientes com mieloma IgE .

História clínica

Um homem de 78 anos de idade foi encaminhado a um Nefrologista por insuficiência renal. O exame de rotina mostrou creatinina de 12,2; a imunofixação sérica mostrou uma banda de cadeia leve lambda monoclonal livre e uma relação baixa de cadeia leve kappa/lambda; a imunofixação da urina também mostrou uma banda de cadeia leve lambda livre. Ele foi internado no hospital por agravamento da uremia e necessidade de acesso arteriovenoso para hemodiálise. A sua história clínica passada significativa incluía hipertensão, doença renal crónica, anemia e cancro da próstata (estado pós-prostatomia radical da próstata). Paralelamente, o paciente notou perda de peso e fadiga. O trabalho laboratorial inicial revelou uma anemia normocítica (WBC 5,1 k/uL, MCV 96,7 fl, Hgb 10,3 g/dL, plaqueta 138 k/uL). A creatinina era de 14,14 e BUN 84. O cálcio foi 8,2 com albumina 4,1 e LDH 222. A eletroforese da proteína sérica mostrou uma banda anormal na região beta; a imunofixação sérica mostrou proteína M lambda livre. A relação sérica da cadeia leve kappa/lambda foi de 0,12 (faixa de referência 0,26-1,65). Estudos sorológicos revelaram uma banda anormal na fração beta na eletroforese da proteína sérica e a proteína lambda M livre na imunofixação sérica. Foram obtidos níveis quantitativos de imunoglobulina sérica (IgG, IgA, IgM e IgE) (Tabela 1), confirmando a presença de para-proteína IgE-lambda. Cadeias leves de lambda livre (lambda 4525 livre) em soro e urina com relação kappa/lambda de 0,05. A proteína da urina aleatória foi de 78 mg/dl e a proteína total calculada em 404,5 mg/dl. A proteína M da urina foi calculada em 30,34 mg/dl. A eletroforese da urina mostrou uma faixa anormal nas regiões gama e a imunofixação da urina mostrou cadeias de luz lambda monoclonal livre. A tomografia computadorizada do tórax revelou numerosas lesões líticas dentro das costelas e corpos vertebrais, relativas a uma neoplasia de plasmócitos; o levantamento esquelético mostrou múltiplas lesões líticas em todo o esqueleto ósseo.

Tabela 1. Foram obtidos níveis quantitativos de imunoglobulina sérica (IgG, IgA, IgM e IgE), confirmando a presença de para-proteína IgE-lambda.

	Resultados (Julho 2017)	Limites de referência
IgG	1210	700-1600 mg/dL
IgA	164	70-400
IgM	27	40-230
IgE	1040	<214 kU/L
Lambda	2227.2	5,7-26,3 mg/L
Kappa	276,8	3.3-19,4 mg/L
Beta 2 Microglobulina	33,1	0,0-2.6 mg/L
Imunoglobulina E, Total	614	0-100 UI/mL

Foi realizada uma biopsia à medula óssea revelando um mieloma de plasmócitos com restrição da cadeia ligeira lambda. Portanto, foi estabelecido um diagnóstico de MCP IgE lambda. Durante a admissão hospitalar, o paciente foi submetido a tratamento com ciclofosfamida, bortezomibe e dexametasona (Tabela 1).

Soporte e biópsia de medula óssea

Realizou aspirado e biópsia de medula óssea. Os esfregaços de aspirado de medula óssea continham elementos dispersos da medula com aumento de células plasmáticas maduras aparentes. A biópsia do núcleo revelou uma medula ligeiramente hipocelular (30-40% de celularidade total) com um infiltrado de plasmócitos intersticial, paratrabecular e focalmente difuso (Figura 1A). Estes plasmócitos compreenderam 50% da celularidade total, mostrando positividade para CD138 (Figura 1B) e hibridização lambda in situ (Figura 1C). Outros resultados imunohistoquímicos revelaram que estes plasmócitos eram negativos para hibridação kappa in situ, IgG, IgA, IgM e IgD (Figura 1D-H).

Figure 1. Histopatologia da medula óssea. (A) Foram observadas lâminas de plasmócitos maduros com cromatina aglomerada, citoplasma abundante e baixa relação citoplasmática nuclear na biópsia de medula óssea. Os plasmócitos foram positivos para CD138 (B), lambda in situ (C) e negativos para kappa in situ (D). Os plasmócitos também foram negativos para IgG (E), IgA (F), IgM (G), e IgD (H). (A, H&E, ampliação original x100, B, C, D, E, F, G, H, ampliação original x 100 respectivamente).

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Citometria de fluxo

Citometria de fluxo colorido realizada no aspirado de medula óssea não revelou evidências de aumento de explosões ou distúrbio linfoproliferativo.

FISH foi realizado em células da medula óssea e 11% das células (acima da faixa de referência normal de laboratório de 4%) mostraram padrão de hibridação POSITIVA de fusão CCND-1-IGH (Figura 1).

Discussão

IgE mieloma é um tipo raro de mieloma, relatado como compreendendo cerca de 0,01% de todos os mielomas. O primeiro caso foi relatado em 1967 por Johansson e Bennich e desde então só apareceram na literatura relatos de casos individuais. Embora a apresentação clínica seja semelhante a outros mielomas, a hepatoesplenomegalia é relatada como sendo mais comum, assim como a amiloidose e a leucemia plasmocítica. Pensa-se que o mieloma IgE tem um curso clínico pior que outros tipos, a insuficiência renal é vista nos mielomas IgE como em outros tipos de mieloma e também é um indicador de mau prognóstico. O tempo médio de sobrevivência foi relatado por Kairemo et al em 1999, para ser menor que outras formas de mieloma (um ano contra 30 meses) e para ser 33 meses após o transplante autólogo por Morris et al em 2010. É necessário determinar se os avanços actuais na terapia que incluem inibidores do proteasoma, imunomoduladores e novos agentes resultariam em melhorias significativas.

Todos os doentes com mieloma múltiplo com uma cadeia de luz aparentemente livre sem uma proteína M IgG ou IgA devem ser examinados para detectar a presença de IgD e IgE. A quantidade de imunoglobulina IgD e IgE no soro pode ser muito baixa e pode escapar à detecção com electroforese. Por vezes, os doentes recebem um falso diagnóstico de mieloma não-secreto ou de cadeia ligeira,

O primeiro caso foi relatado em 1967, tendo sido descritos menos de 50 casos até à data. Num caso relatado, um doente com gamopatia monoclonal IgE de significado indeterminado foi seguido durante 12 anos antes de desenvolver MM sintomático. Dada a raridade do MM IgE, o conhecimento sobre esta condição é obtido a partir de relatos de casos isolados e de algumas pequenas séries de casos. Uma revisão de 29 casos publicados por Macro et al relataram uma idade média de 62 anos ao diagnóstico, com uma leve preponderância de pacientes do sexo masculino. As características clínicas do IgE MM são semelhantes às do IgG MM, IgA MM, e da cadeia leve MM, assim como do IgD MM . Dor óssea, anemia, insuficiência renal, hipercalcemia, BJP, amiloidose e um aumento da incidência de LCP são frequentemente observados. A mediana de sobrevida dos 29 pacientes relatados por Macro et al foi de 16 meses. Embora o tempo de sobrevida seja geralmente curto, um paciente com diagnóstico de IgE MM aos 56 anos sobreviveu por mais de 20 anos e morreu de comorbidades crônicas aos 77 anos .

A presença de t(11;14)(q13;q32) foi relatada em 83% dos pacientes com IgM MM, IgE MM, e MM não-secreto. Isto foi cinco vezes maior que a taxa relatada em pacientes com IgD MM. Portanto, esta translocação é uma marca registrada do IgE MM . Ela é caracterizada pela translocação do gene CCND1 e do imunoglobulin heavy chain enhancer, resultando na superexpressão da ciclina D1. Características morfológicas e imunofenotípicas distintas têm sido associadas ao t(11;14) PCM. Em até 50% dos casos relatados, foram observadas pequenas características linfocitárias ou linfoplasmacitóides, muitas vezes se apresentando como um desafio diagnóstico, pois estas entidades podem imitar o linfoma de células B. Além dessas características morfológicas, t(11;14) PCM tem sido relatado para expressar ocasionalmente tanto marcadores de células B maduras, CD19, CD20, PAX5, como marcadores plasmocíticos, CD138 com restrição de cadeia de luz superficial. Portanto, a correlação clínica em combinação da expressão da ciclina D1 demonstrada pela imunohistoquímica com a detecção da fusão IGH/CCND1 pelos estudos FISH é essencial para formular um diagnóstico correto .

O processo de avaliação e gerenciamento do IgE MM é similar ao dos outros isótipos . A monitorização da resposta à doença em IgE MM pode ser difícil, devido ao excesso de níveis de antigénio . Hua et al. relataram um aumento nos níveis séricos de Krebs von den Lungen-6 (KL-6) em IgE MM e sugeriram que KL-6 fosse usado para o monitoramento da doença.

Morris et al. relatando uma série de 13 pacientes com IgE MM, observaram taxas de RC de 60% após a ASCT, em comparação com 28% de RC geral para pacientes com IgG MM, IgA MM, e cadeia leve MM. A mediana da PFS foi a mesma em ambos os grupos. A mediana do SO foi de 33 meses nos 13 doentes com IgE MM, em comparação com uma mediana do SO de 62 meses para os tipos comuns de mieloma múltiplo.

Conclusão

IgD MM e IgE MM são variantes incomuns do mieloma múltiplo. As suas características clínicas são semelhantes às dos outros isótipos, mas parece haver um aumento da incidência de amiloidose e EMD em IgD MM, e um aumento da incidência de PCL em IgE MM. Quando se suspeita do diagnóstico de mieloma múltiplo e apenas se detecta uma cadeia luminosa monoclonal no soro ou na urina, o doente deve ser examinado para detectar a presença de IgD e proteína monoclonal IgE. As características morfológicas e imunofenotípicas únicas dos IgD e IgE t(11;14) PCMs podem requerer estudos FISH adicionais e ser altamente dependentes da apresentação clínica a fim de estabelecer um diagnóstico preciso para estes doentes. Embora a resposta à quimioterapia e à ASCT seja satisfatória, a OS tem sido mais curta. Entretanto, a maioria dos dados relatados sobre IgD MM e IgE MM foram relatados antes da disponibilidade dos novos agentes que agora são usados neste cenário (talidomida, bortezomibe e lenalidomida). A resposta ao tratamento em doentes com IgD MM é semelhante à de doentes com outros isótipos de mieloma múltiplo; contudo, o tempo de sobrevivência é geralmente mais curto do que nos doentes com mielomas comuns. Na era actual de nova terapia e transplante autólogo, a sobrevivência relatada foi melhorada para os doentes com IgD MM que foram submetidos a ASCT, em comparação com os que não o foram. São necessários mais estudos para nos ajudar a compreender melhor a biologia dos mielomas raros e para melhorar ainda mais os resultados para os pacientes.

Ao nosso conhecimento, o nosso paciente é o primeiro paciente com mieloma IgE com DRES em hemodiálise. Embora o nível de IgE e de microglobulina beta 2 do doente tenha diminuído com a quimioterapia combinada, a sua função renal não melhorou. Não foi possível determinar se isto se deveu a outra etiologia ou simplesmente à irreversibilidade do mieloma múltiplo.

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