Science Highlights by Ann A. Kiessling, PhD

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What is HIV disease?

Human Immunodeficiency Virus (HIV) infecta tipos específicos de células do sistema imunológico. Como a maioria dos vírus, para que o HIV infecte uma célula, o vírus deve se ligar a uma proteína específica, denominada receptor, na superfície da célula. Existem muitos tipos diferentes de células no nosso sistema imunológico, e cada uma tem um papel específico no combate a infecções, tanto bacterianas como virais. Nossos corpos produzem bilhões de novas células imunes todos os dias a partir de reservatórios de células-tronco na medula óssea.

HIV infecta células imunes que têm uma proteína chamada CD4 em sua superfície. Algumas células CD4 infectadas pelo HIV morrem, mas outras permanecem no corpo, preparadas para combater outra infecção em uma data posterior. Quando a pessoa infectada pelo HIV encontra uma nova infecção, como a gripe, ou uma lesão infectada, a célula CD4 infectada pelo HIV responde como um membro confiável do sistema imunológico. Ela se torna ativada, multiplica-se e, como efeito colateral, produz novas partículas de HIV antes de morrer. As novas partículas de HIV infectam então novas células CD4, estabelecendo uma repetição do ciclo. Como bilhões de novas células imunológicas são feitas todos os dias, geralmente leva vários anos para que um indivíduo infectado pelo HIV perca células CD4 suficientes para ter um impacto negativo na sua capacidade de combater outras infecções. Uma vez esgotado o número de células CD4 a tal ponto que o indivíduo já não consegue combater eficazmente novas infecções, a sua doença HIV avançou para uma nova condição denominada Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA).

Receptor de vírus: a proteína na superfície de uma célula que permite que o vírus se ligue e depois entre na célula para a infectar

Existe cura para a infecção pelo HIV?

Não. Atualmente é tratado com medicamentos que bloqueiam etapas específicas do ciclo de vida da infecção pelo HIV nas células CD4, mas como algumas células CD4 vivem por décadas, e não são mortas pelos medicamentos contra o HIV, o potencial de ativação, multiplicação e aparecimento de novas partículas de vírus persiste por décadas. A longa vida das células imunológicas é importante para a memória da doença, ou seja, é a razão pela qual os adultos não contraem doenças infantis, como a varicela, e a razão pela qual a vacinação é eficaz contra doenças, como a poliomielite, por muitas décadas.

Sistema imunitário: a recolha de células que respondem e eliminam infecções e invasores de células estranhas

Células estaminais podem curar a doença do HIV?

Há mais de 50 anos, foram desenvolvidos tratamentos para algumas doenças do sistema imunitário, e são as terapias originais com células estaminais. Os tratamentos envolvem a destruição de todas as células imunitárias doentes, como as leucemias, com tratamento por radiação e medicamentos contra o cancro. (6,7,8). Uma vez destruído o sistema imunitário doente, este é substituído pelo transplante de novas células imunitárias da medula óssea de um doador saudável.

Transporte de medula óssea: a transferência de células estaminais saudáveis da medula óssea de um doador para um receptor cujo próprio sistema imunitário foi destruído

Este tornou-se agora num tratamento de rotina para muitos cancros e doenças do sangue(1). No início da pandemia do HIV, foi reconhecido que os transplantes de medula óssea poderiam curar a doença do HIV. Mas obstáculos têm impedido essa abordagem terapêutica:

Primeiro, todas as células CD4 infectadas pelo HIV no receptor devem ser destruídas antes do transplante. Caso contrário, as células da medula óssea do doador ficarão infectadas pelo HIV, e o transplante terá sido em vão. Uma vez que nem todas as células CD4 em todo o corpo são destruídas pela radiação e medicamentos, foi observada a infecção da medula óssea transplantada (2). Uma vez que a medula óssea é limitada no fornecimento, a comunidade médica estava relutante em “desperdiçar” medula óssea valiosa para a infecção pelo HIV.

Segundo, a medula óssea transplantada deve ser uma combinação perfeita com as células do receptor, ou o novo sistema imunológico irá atacá-las como “estranhas”, levando a uma condição de risco de vida conhecida como “enxerto versus doença do hospedeiro” (ver: Células-Tronco Específicas do Paciente). Como poucas combinações são perfeitas, os receptores de medula óssea são normalmente tratados com medicamentos imunossupressores. Como a supressão imunológica de pessoas infectadas pelo HIV leva à AIDS, esta possibilidade limitou ainda mais o entusiasmo pelo tratamento de transplante de medula óssea para a doença do HIV, e restringiu-o aos indivíduos que também desenvolveram um câncer para o qual o transplante de medula óssea era necessário.

Importante, a prova de conceito para a eficácia do transplante de medula óssea para a doença do HIV foi relatada em 2009 no New England Journal of Medicine(3). Uma equipe de médicos alemães que tratava um homem infectado pelo HIV com câncer, linfoma, por transplante de medula óssea, pôde utilizar uma medula compatível de um indivíduo que era naturalmente resistente à infecção pelo HIV. Ao contrário de relatos anteriores, as novas células da medula óssea não foram infectadas pelo HIV.

O que é a resistência natural à infecção pelo HIV?

Estudos de pessoas rotineiramente expostas ao HIV, mas que não foram infectadas, revelaram que, além das células com a proteína CD4, a infecção eficiente também precisa de uma de duas proteínas receptoras adicionais, denominadas CXCR4 e CCR5. A CXCR4 é uma proteína expressa na superfície de muitas células, não apenas células CD4, mas a CCR5 é menos comumente expressa. Os indivíduos que não possuem CCR5 geneticamente parecem normais e demonstram uma resistência notável à infecção pelo HIV. O doador de medula óssea para o paciente alemão estava geneticamente carente da proteína CCR5.

Como as células estaminais podem fornecer terapia para a doença do HIV?

O relatório de prova de conceito da Alemanha apoia o valor do transplante de medula óssea para a doença do HIV. Novos desenvolvimentos na ciência das células estaminais abrem novos caminhos para resolver as principais barreiras a esta abordagem terapêutica.

Primeiro, a possibilidade de derivar células estaminais específicas do paciente (ver: Células estaminais específicas do paciente) irá eliminar o desperdício de medula óssea valiosa.

Segundo, os métodos laboratoriais para o desenvolvimento de células estaminais de medula óssea a partir de células estaminais específicas do paciente avançaram muito nos últimos dois anos (4), eliminando assim a necessidade de uma boa combinação de tecidos de um banco de medula óssea.

Terceiro, os métodos laboratoriais para silenciar genes nas células estaminais também avançaram muito nos últimos dois anos(5).

Agora é possível obter células estaminais específicas de pacientes a partir de indivíduos infectados com HIV, diferenciá-las em células estaminais da medula óssea e eliminar a proteína CCR5, tornando-as resistentes à infecção pelo HIV. Esta fonte de células estaria então disponível para transplante para o indivíduo infectado pelo HIV, que pode ou não ter que se preparar através de radiação e tratamento medicamentoso para a ablação completa de todas as células infectadas pelo HIV. Como as novas células não serão susceptíveis à infecção pelo HIV, pode ser possível que, com o tempo, elas simplesmente substituam as células infectadas pelo HIV do indivíduo.

Qual é a linha do tempo para desenvolver células estaminais específicas do paciente, CCR5 negativas, da medula óssea para o tratamento do HIV?

A ciência das células estaminais específicas do paciente está se movendo rapidamente. Em meados de 2011, as melhores fontes poderão estar à mão. Dentro do mesmo prazo, também serão identificados os métodos laboratoriais mais eficientes para o desenvolvimento de células estaminais em células estaminais da medula óssea. Assim, 2012 é um período de tempo realista para o desenvolvimento de métodos fiáveis para obter células estaminais específicas da medula óssea.

Os métodos laboratoriais para eliminar a proteína CCR5 também podem levar 2 a 3 anos. Várias abordagens estão actualmente em estudo(5).

Após o CCR5 negativo, as células estaminais da medula óssea específicas do paciente estão à mão, possivelmente até 2013, devem ser estudadas para segurança e eficácia. Esta pode ser a fase mais longa do trabalho, uma vez que será necessário provar a sobrevivência a longo prazo e a ausência de efeitos secundários negativos num modelo animal. Uma estimativa conservadora para esta fase é de 3 a 5 anos.

Hence, se houver financiamento disponível, será conhecido dentro de 5 a 8 anos se as células estaminais específicas do paciente, CCR5-negativas, da medula óssea são uma ferramenta útil na luta contra a doença do HIV.

O custo será demasiado elevado?

Até que sejam conhecidas as eficiências com que as células estaminais CCR5-negativas da medula óssea podem ser derivadas, não será possível prever os custos globais por tratamento.

No entanto, dado o custo actual de $25.000 a $50.000 por ano por paciente para a monitorização e tratamento da doença do HIV nos EUA, é altamente provável que a terapia com células estaminais possa ser substancialmente menos cara.

Bedford Research scientists will begin the patient-specific Testis Stem Cell Project in 2010, as soon as funding is available.

1. Kiessling AA and Anderson SC 2007 Human Embryonic Stem Cells, Jones and Bartlett plublishers
2. Krishnan A,Zaia J, and Forman SJ 2003. Devem ser oferecidos transplantes de células estaminais a pacientes HIV-positivos com linfoma? Transplante de medula óssea 32: 741-748
3. Hutter G, Nowak D, Mosner M, Ganepola S, Mubig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kucherer C, Blau O, Blau I, Hofmann W, Thiel E 2009. New England Journal of Medicine 360: 693-698.
4. Goodrich A, Ersek A, Varain N, Groza D, Cenariu M, Thain D, Almeida-Porada G, Porada C, Zanjani E 2010. Geração in vivo de células tipo b-celula a partir de células CD34+ diferenciadas de células estaminais embrionárias humanas. Hematologia Experimental 38: 516-525.
5. Shimizu S, Hong P, Arumugam B, Pokomo Ll, Boyer J, Koizumi N, Kittipongdaja P, Chen A, Bristol G, Ballic Z, Zack J, Yang O, Chen I, Lee B, An D 2010. Um RNA de grampo de cabelo curto, altamente eficiente, regula a expressão do CCR5 nos órgãos linfóides sistêmicos no modelo de mouse hu-BLT. Sangue 115: 1534-1544.