Synopsis

Cromoglicato de sódio (cromolyn sodium; FPL 670)2 é um derivado sintético de biscromona defendido para uso na profilaxia e no manejo adjunto da asma brônquica. Não se destina ao tratamento de ataques agudos. O cromoglicato de sódio não possui propriedades anti-inflamatórias directas ou broncodilatadoras, mas quando inalado antes do desafio bronquial antigénico em indivíduos asmáticos inibe, pelo menos parcialmente, o desenvolvimento de uma reacção bronquial alérgica.

Cromoglicato de sódio acredita-se que actua através da estabilização das membranas dos mastócitos, inibindo assim a libertação de mediadores farmacológicos da anafilaxia quando as células são despoletadas de uma forma selectiva. Em estudos experimentais em indivíduos alérgicos, o cromoglicato de sódio demonstrou inibir o desenvolvimento de reacções asmáticas, tanto imediatas como tardias, induzidas por antigénio; em contraste, os corticosteróides administrados oralmente ou por inalação, inibem apenas a resposta tardia.

Números ensaios terapêuticos controlados a curto prazo demonstraram a superioridade sobre o placebo do cromoglicato de sódio administrado profilaticamente em crianças e adultos com asma brônquica. A maioria dos ensaios a longo prazo não foram controlados com placebo, mas nos poucos que o foram, o cromoglicato de sódio tem sintomas controlados durante um longo período quando usado em conjunto com a terapia antiasmática convencional. Permitindo àqueles que responderam ao placebo, cerca de 50% dos pacientes que receberam cromoglicato de sódio foram adequadamente controlados pelo medicamento.

O grau de melhora sintomática nos sintomas da asma tem variado consideravelmente entre estudos e indivíduos, e evidências objetivas de melhora têm sido às vezes mínimas ou ausentes em pacientes que melhoraram subjetivamente. Essas variações podem estar relacionadas ao desenho do estudo e às características clínicas variadas da população do estudo. O cromoglicato profilático de sódio é de benefício considerável para poucos pacientes e de algum benefício para muitos.

Pessoas jovens, que, entre ataques moderados a severos de asma, respondem com relativa freqüência. Há uma tendência para uma resposta mais frequente em doentes com forte evidência de alergia, nos quais a alergia é um factor causal dominante na sua asma, e em doentes nos quais a droga produz uma melhoria considerável da obstrução das vias aéreas após o exercício, mas ainda não há uma indicação clara de como seleccionar aqueles que mais beneficiarão com o tratamento. A ausência de alergia demonstrável não impede uma resposta favorável, assim como a sua presença não garante uma.

Terapia com cromoglitos de sódio pode permitir uma redução gradual e cuidadosa nas doses de manutenção dos corticosteróides ou a sua retirada completa em poucos doentes.

Os efeitos secundários têm sido geralmente infrequentes, ligeiros e transitórios; a irritação local da garganta e traqueia tem sido relatada com maior frequência. A erupção cutânea tem ocorrido raramente. Em estudos a longo prazo no homem não tem havido evidências de cromoglicoses de sódio tendo causado alterações radiológicas nos pulmões, ou qualquer anormalidade renal, hepática ou hematológica.

Estudos farmacológicos

Estudos em animais experimentais mostraram que o cromoglicoses de sódio não têm ação broncodilatadora direta e nenhuma propriedade anti-inflamatória ou tipo esteróide. Ele não antagoniza os efeitos da histamina, SRS-A (substância de reacção lenta da anafilaxia), serotonina, bradicinina, acetilcolina ou prostaglandinas F2α e E1. O cromoglicato de sódio é, contudo, capaz de inibir certas reacções anafiláticas em animais e reacções brônquicas a antigénios inalados no homem, desde que seja administrado antes do desafio antigénico. Pouca ou nenhuma inibição da resposta alérgica ocorre se o medicamento for administrado após o desafio antigênico.

Acredita-se que o modo de ação do cromoglicato de sódio na asma brônquica envolva a estabilização temporária das membranas dos mastócitos, embora seu efeito preciso a nível celular ainda esteja por ser estabelecido. O medicamento não afecta nem a capacidade dos anticorpos para sensibilizar os mastócitos nem a interacção dos antigénios com os anticorpos fixados nas células, mas provavelmente actua numa fase posterior a esta para prevenir a libertação de mediadores farmacológicos da anafilaxia quando as células são desencadeadas de forma selectiva. Estudos em vários modelos experimentais mostraram que a característica comum da actividade cromoglucídica do sódio é o mastócito e não qualquer tipo específico de anticorpo. No rato, verificou-se que o cromoglicato de sódio inibe a disrupção dos mastócitos e a libertação de histamina mediada tanto por anticorpos reagínicos (IgE) como não reagínicos (IgGa), mas a libertação de SRS-A a partir de leucócitos sensibilizados não foi afectada. Da mesma forma, no tecido pulmonar humano cortado e sensibilizado passivamente com soro reagínico humano, o cromoglicato de sódio inibiu a libertação tanto de histamina como de SRS-A após o desafio com o antigénio apropriado, mas não teve um efeito apreciável na libertação de histamina a partir de leucócitos humanos sensibilizados activamente.

Outros estudos demonstraram que o cromoglicato de sódio também pode inibir a desgranulação dos mastócitos e a liberação de histamina causada por estímulos não-antigênicos como a fosfolipase A, o composto 48/80 e o dextran. A inibição da liberação do mediador, tanto imunologicamente quanto não imunologicamente induzida, é melhor explicada com base na estabilização das membranas dos mastócitos.

Uma descoberta adicional de que o cromoglicato de sódio inibe a constrição brônquica induzida no homem pelo α-adrenergic receptor stimulation na presença de β-adrenergic receptor blockade, sugere que o medicamento também pode interagir com mecanismos adrenérgicos, ou que pode estabilizar os mastócitos com o efeito de α-adrenergic receptor stimulation. Embora faltem evidências conclusivas para tal efeito, este achado é de interesse em vista da possibilidade de que um comprometimento dos mecanismos de controle adrenérgico esteja associado à hiper-reactividade muscular lisa na asma. Uma redução no grau de hipersensibilidade à histamina tem sido observada em alguns pacientes, geralmente após a administração prolongada de cromoglicato de sódio, e isso levanta a possibilidade de que a droga também possa ter uma ação direta sobre o músculo liso brônquico. Contudo, este efeito pode ser uma consequência da acção antialérgica do medicamento e uma melhoria geral da função pulmonar em vez de um efeito estabilizador directo do músculo liso.

Estudos experimentais no homem

Estudos experimentais em indivíduos alérgicos mostraram que a inalação de cromoglito de sódio antes do desafio antigénico inibe, pelo menos parcialmente, o desenvolvimento de reacções brônquicas alérgicas imediatas (tipo I) mediadas por IgE. Este efeito protector foi evidente com a inalação do fármaco tanto 1 minuto como 1 hora antes do desafio antigénico, mas quando inalado a 1, 6 e 15 minutos após o desafio antigénico tornou-se progressivamente menos eficaz. Na maioria dos estudos, a inibição completa ou parcial das reações brônquicas imediatas (conforme avaliadas pelas mudanças nas medidas de resposta brônquica) foi relatada na maioria dos pacientes, e estudos controlados demonstraram a superioridade do cromoglicato de sódio sobre o placebo. Entretanto, em 1 estudo foi relatado que o cromoglicato de sódio efetivamente inibiu a reação asmática induzida pelo antígeno em apenas 2 de 13 pacientes. A razão para a eficácia reduzida do medicamento neste estudo não é clara, mas pode ter sido relacionada a diferenças no método e duração das medidas de resposta brônquica, no método de administração e nos antígenos utilizados para o desafio brônquico. Também o grau e a duração da proteção fornecida pelo cromoglicato de sódio depende do grau de sensibilidade brônquica ao desafio antigênico específico, e isso varia em pacientes individuais.

Além de suprimir reações brônquicas imediatas ao desafio antigênico, o cromoglicato de sódio também tem demonstrado inibir o desenvolvimento de reações tardias, incluindo tanto reações obstrutivas tardias tipo III em indivíduos não atópicos quanto reações obstrutivas tardias que não são do tipo III na natureza em indivíduos atópicos. Por exemplo, em pacientes com aspergilose pulmonar alérgica ou reações duplas à inalação de pó de casa, a inalação prévia de cromoglicato de sódio inibiu o desenvolvimento tanto das respostas asmáticas imediatas como tardias. Nestes pacientes, o efeito protetor do medicamento sobre a reação tardia foi evidentemente devido à supressão da reação introdutória tipo I. Entretanto, em pacientes com asma e/ou alveolite devido à sensibilidade aviária, o cromoglicato de sódio inibiu o desenvolvimento de reações asmáticas tardias e febris do tipo III, mesmo quando não houve reação desencadeante introdutória do tipo I. Isto sugere que o efeito de bloqueio nas respostas asmáticas tardias do tipo III pode não ser necessariamente devido à inibição da reacção de desencadeamento do tipo I precedente, embora, por enquanto, faltem evidências de um efeito directo nos mecanismos alérgicos do tipo III. Em comparações dos efeitos do cromoglicato de sódio com corticosteróides administrados oralmente (prednisolona) ou por inalação (dipropionato de beclometasona), foi demonstrado que enquanto o cromoglicato de sódio inibe tanto as reacções asmáticas imediatas como tardias induzidas por antigénios, os corticosteróides inibem apenas a resposta tardia e têm pouco ou nenhum efeito sobre a reacção imediata.

Estudos farmacocinéticos no homem mostraram que o cromoglicato de sódio é muito pouco absorvido do trato gastrointestinal quando administrado por via oral. Após inalação do medicamento em pó, menos de 10% da dose inalada chega aos pulmões, sendo o restante depositado na boca e na orofaringe e depois engolido. A quantidade que realmente atinge os pulmões depende em certa medida do grau de obstrução das vias aéreas presentes, já que em pacientes com baixa taxa de fluxo inspiratório, menos droga é absorvida. Uma vez que o cromoglicato de sódio tenha alcançado os pulmões, ele é rapidamente absorvido e excretado sem alterações na urina e na bílis. A liberação do pulmão é rápida, pois aproximadamente 97% da dose inalada é liberada a uma taxa correspondente a uma meia-vida de 0,6 horas; o restante é liberado a uma taxa mais lenta correspondente a uma meia-vida de 1,5 horas.

Testes terapêuticos

Um grande número de estudos de curto prazo controlados por placebo tem demonstrado a superioridade do cromoglicato de sódio sobre o placebo em pacientes com asma de gravidade e etiologia variáveis. A maioria desses estudos tem se baseado em grande parte na avaliação subjetiva da eficácia terapêutica do medicamento. Algum grau de melhora tem sido relatado em 34 a 100% dos pacientes asmáticos durante o tratamento de curto prazo. A melhora subjetiva baseada em mudanças na freqüência e gravidade de sintomas como sibilos, aperto torácico, falta de ar, incapacidade de dormir, tosse e o número de ataques asmáticos muitas vezes não tem sido estreitamente correlacionada com mudanças na função pulmonar medidas pela espirometria realizada a cada visita semanal ou quinzenal à clínica. Entretanto, a melhora subjetiva tem sido mais consistentemente correlacionada com outros critérios objetivos, como a necessidade reduzida de terapia concomitante.

Na maioria dos ensaios terapêuticos de cromoglicoses de sódio em asma, publicados antes de 1970, 0,1 mg de isoprenalina foi incluído com cada dose de 20 mg de cromoglicoses de sódio para prevenir o broncoespasmo transitório ocasional resultante da inalação de um pó seco. Como estudos bem conduzidos a longo prazo indicaram que a isoprenalina adicionada é de pouca vantagem terapêutica, os achados de estudos usando cromoglicoscópio de sódio sozinho ou com isoprenalina têm sido discutidos em conjunto.

Design of Trials

Todos os estudos terapêuticos a curto prazo de cromoglicoscópio de sódio em asma têm, em maior ou menor grau, sua avaliação baseada nas mudanças sintomáticas registradas nos diários pelos próprios pacientes. Isto tem sido geralmente suplementado por uma avaliação clínica independente e menos frequentemente por medidas fisiológicas da função pulmonar. Houve diferenças consideráveis entre os estudos no método de pontuação de sintomas subjetivos individuais e na determinação e expressão da eficácia do tratamento. A comparação dos resultados obtidos em diferentes estudos é complicada pela falta de um método universal aceito de classificação da asma e de termos objetivos para defini-la, e pelos diferentes critérios para a extensão da melhora, a diferente composição e características da população estudada, o rigor variável dos testes para fatores alérgicos, os diferentes padrões de medicação de rotina e princípios de alteração de sua dosagem e a falta de dados sobre a extensão da reversibilidade da obstrução das vias aéreas. Além disso, o desenho de alguns ensaios foi inadequado, não havendo um período de ‘run-in’ nem uma permissão para qualquer efeito de ‘carry-over’.

Symptomatic Improvement

Estudos que apresentaram resultados para pacientes individuais forneceram informações mais úteis sobre a eficácia terapêutica do cromoglicato de sódio e indicaram uma ampla variação no grau de melhoria sintomática e objetiva. Os escores dos sintomas melhoraram de 1 a 100% em adultos e variaram de forma semelhante em crianças. Nos poucos ensaios em adultos em que a variação diária da gravidade dos sintomas individuais pôde ser calculada, a mudança raramente foi marcada. Mais comumente, as mudanças nos critérios subjetivos foram expressas como a média ou média do grupo. Wheeze, aperto torácico, falta de ar e o número e gravidade dos ataques de asma foram mais frequentemente reduzidos a um grau estatisticamente significativo durante a terapia com cromoglicato de sódio, em comparação com o período placebo. Em outros estudos, a análise dos dados de preferência de pacientes e/ou médicos indicou uma vantagem do cromoglifado de sódio em relação ao placebo.

Foram relatados por alguns investigadores resultados muito favoráveis na asma do pólen de gramíneas, mas outros acharam o cromoglifado de sódio de menor valor. A variabilidade dos resultados pode resultar de não permitir a “transferência” entre períodos de tratamento e monitorar a contagem de pólen atmosférico.

Estudos em crianças, que deram resultados em pacientes individuais, relataram um maior ou menor grau de melhora durante o tratamento com cromoglicato de sódio em cerca de 60 a 80% dos casos. Como em adultos, o grau de melhora variou consideravelmente entre os indivíduos.

Estudos em crianças e em adultos registraram uma redução no uso de broncodilatadores aerossóis durante o cromoglicato de sódio em comparação com os períodos placebo. Tem havido frequentemente uma estreita correlação entre a melhoria subjectiva e a redução do uso de broncodilatadores aerossóis. Não há uma tendência clara para o uso de broncodilatadores aerossóis ser reduzido com mais freqüência em estudos que utilizam cromoglicose-sódio mais isoprenalina.

Estudos da Função Pulmonar

Sobre metade dos estudos que relatam melhora subjetiva também encontraram alguma melhora clara nas medidas fisiológicas da função pulmonar. Isto pode ser devido à infrequência das medidas e a testes inadequados. No estudo mostrando talvez a melhoria mais convincente na função pulmonar durante o tratamento com cromoglicato de sódio, o pico do fluxo expiratório foi medido duas vezes ao dia. Uma melhora no pico de fluxo expiratório ocorreu em todos os pacientes que melhoraram subjetivamente. Entretanto, enquanto a medida freqüente da função pulmonar é mais provável de dar uma indicação confiável das alterações na obstrução das vias aéreas, a melhora estatisticamente significativa na função pulmonar durante o tratamento profilático com cromoglicato de sódio tem sido relatada em vários estudos nos quais medidas da função pulmonar foram realizadas em intervalos de 1 a 4 semanas.

O índice de obstrução das vias aéreas mais comumente utilizado, o VEF, aumentou em média de 7 a 27% em diferentes estudos. No único estudo de curto prazo que interpôs curtos períodos de tratamento com corticosteroides durante o tratamento com cromoglicosídeo de sódio ou placebo, o aumento médio atribuível ao cromoglicosídeo de sódio foi inferior a 10%. Um aumento médio de 23% após a inalação de salbutamol indicou o potencial para uma rápida melhoria. Geralmente, em estudos com resultados individuais tem havido uma tendência de melhora da função pulmonar em algum grau em muitos dos pacientes que melhoraram subjetivamente, mas aqueles que experimentaram o maior alívio dos sintomas não necessariamente mostraram o maior aumento nos volumes pulmonares dinâmicos.

Razões gerais têm sido sugeridas para a falta de melhora nas medidas objetivas da função pulmonar em alguns pacientes que melhoraram subjetivamente. Mais frequentemente invocada, tem sido a possibilidade de ocorrer uma redução na hiperinflação na ausência de qualquer aumento apreciável nos volumes pulmonares dinâmicos, resultando assim em subexpiração. Entretanto, a freqüência relativa deste fenômeno em pacientes tratados com cromoglicato de sódio permanece desconhecida, pois poucos estudos têm medido volumes pulmonares estáticos, bem como testes espirométricos e outros testes de função pulmonar. A falta de correlação entre critérios subjetivos e objetivos provavelmente está relacionada a muitos fatores, incluindo a freqüência das medidas fisiológicas da função pulmonar, a extensão da obstrução inicial das vias aéreas e de alterações irreversíveis, a diferente reatividade brônquica nos indivíduos e a redução simultânea da dosagem de corticosteroides em alguns estudos, mas não em outros. Tem havido uma tendência de aumento dos volumes pulmonares dinâmicos em maior grau em pacientes cuja função pulmonar era menos de 59% da normal prevista durante o placebo, o que era mais aparente em crianças do que em adultos. Entre estes pacientes estão provavelmente incluídos aqueles com asma labial em que o componente fixo de resistência das vias aéreas é pequeno. Tais pacientes tendem a responder bem ao cromoglicato de sódio.

Testes a longo prazo

Embora informações mais valiosas sobre a eficácia terapêutica dos medicamentos antiasmáticos possam ser derivadas de estudos a longo prazo, tais estudos de cromoglicato de sódio têm sido geralmente descontrolados e mal concebidos. A possível resposta ao placebo, mesmo após um tratamento prolongado, é evidente a partir de um estudo bem concebido, no qual 40% dos pacientes com placebo ainda estavam adequadamente controlados às 16 semanas com um painel padrão de medicamentos que não tinham conseguido controlar os sintomas antes do início do ensaio. Este estudo, o mais bem desenhado e conduzido até à data, o estudo a longo prazo de cromoglicoses de sódio em asmáticos adultos seleccionados, mostrou que menos pacientes com cromoglicos de sódio se deterioraram do que aqueles com placebo. Os pacientes foram alocados aleatoriamente para receber cromoglicato de sódio mais isoprenalina, cromoglicato de sódio sozinho, isoprenalina ou placebo e para uma das duas dosagens programadas. Os pacientes foram retirados do estudo se o seu regime de tratamento não conseguisse controlar adequadamente os sintomas. Em 52 semanas o fracasso do tratamento tinha ocorrido em 20% com cromoglicose-cromoglicato de sódio mais isoprenalina, em 30% com cromoglicose-cromoglicato de sódio sozinho, em 75% com isoprenalina e 84% com placebo. Houve pouca diferença na taxa de insucesso entre os pacientes que receberam a dose total de um regime contendo cromoglicose-sódio e os que receberam a dose redutora. Embora uma análise de regressão múltipla tenha sido realizada incorporando uma ampla gama de fatores clínicos pré-tratamento, devido ao grande número de variáveis envolvidas, havia muito poucos pacientes em cada grupo de tratamento para permitir conclusões estatísticas definitivas. Em todos os outros ensaios a médio ou longo prazo em adultos, um placebo ou não foi incluído ou não foi alocado aleatoriamente. Em estudos abertos de longo prazo, a proporção de asmáticos adultos mostrando algum grau de melhora objetiva variou de 52 a 100%.

Num estudo de 1 ano de cromoglicose-cromoglicato de sódio em crianças asmáticas, 71% dos cromoglicose-cromoglicatos de sódio mais isoprenalina ainda estavam bem controlados no final do estudo, enquanto 76% do grupo placebo tinha se retirado devido ao controle inadequado dos sintomas. Permitindo a resposta no grupo placebo, este estudo indica que cerca de 50% dos pacientes com asma se beneficiam de tratamento regular com cromoglicose-sódio e, em geral, apoia os numerosos ensaios a curto prazo.

Em dois ensaios abertos de longo prazo bem concebidos em crianças asmáticas gravemente afectadas, o cromoglicato de sódio melhorou a capacidade do paciente para fazer exercício e para brincar, e produziu uma redução na frequência de ataques asmáticos, nas admissões hospitalares e no absentismo escolar e uma diminuição na necessidade de medicação concomitante quando comparado com o ano anterior ao tratamento com o medicamento. Em um desses estudos, o cromoglicato de sódio teve um efeito marcante no padrão sazonal da asma.

A dosagem do cromoglicato de sódio foi ajustada em alguns estudos, embora poucos tenham dado resultados em relação aos diferentes níveis de dosagem.

Asma induzida por exercício

Estudos de dose única, tanto descontrolada como mono ou bi-cego, demonstraram que o cromoglicato de sódio pode melhorar a obstrução das vias aéreas pós-exercício se administrado pouco tempo antes do exercício.

Testes de exercício realizados em respondedores conhecidos e não respondedores ao cromoglicato de sódio sugeriram que as crianças nas quais a droga causa considerável melhora da asma induzida pelo exercício também podem se beneficiar de sua administração contínua. Entretanto, a possível correlação entre a melhora da asma induzida pelo exercício e a utilidade clínica geral ainda não foi estabelecida.

Efeito reparador dos corticosteróides

Números estudos de curto prazo relataram que a dosagem de manutenção dos corticosteróides pode ser reduzida durante a terapia com cromoglicato de sódio, mas os resultados de tais estudos são de valor duvidoso e estudos de longo prazo são necessários para determinar a extensão de qualquer redução nos corticosteróides sistêmicos e se esta pode ser mantida durante um período de vários meses. Embora a alteração das necessidades de corticosteróides tenha sido frequentemente utilizada como uma medida objectiva da eficácia terapêutica do cromoglicato de sódio, poucos estudos foram adequadamente concebidos para determinar a alteração das necessidades de corticosteróides. Alguns poucos estudos relativamente bem concebidos demonstraram que o tratamento profilático com cromoglicato de sódio permite uma redução gradual cuidadosa e por vezes a retirada dos esteróides sistémicos, mas que esta redução é menos dramática do que a relatada em muitos estudos de curto prazo.

A medida em que tem sido possível reduzir as necessidades de manutenção dos corticosteróides tem variado muito entre os indivíduos; em parte devido às amplas diferenças nas dosagens iniciais de corticosteróides e na duração do tratamento, aos diferentes critérios para a redução “bem sucedida” da dosagem e à incapacidade de estabelecer que a dosagem de corticosteróides recebida no início da terapia com cromoglicato de sódio era a mais baixa necessária para controlar os sintomas. No ensaio mais bem desenhado dos efeitos de “compatibilidade de esteróides” dos cromoglicoses de sódio, um ensaio de 12 semanas em dupla ocultação seguido de um período de seguimento de 6 a 12 meses indicou que era possível uma redução significativa das necessidades de corticosteróides ou uma mudança no formato de administração em cerca de metade das 34 crianças. Durante o período de acompanhamento, ocorreu uma redução adicional de 25% nas necessidades de corticosteroides em 5 dos 13 pacientes em que foi possível uma redução inferior a 50% durante a fase duplo-cego.

É importante que qualquer redução da necessidade de corticosteroides sistêmicos seja tentada somente quando a asma do paciente estiver bem controlada na dosagem habitual de corticosteroides e com doses completas de terapia adjuvante, que cuidados especiais sejam tomados após a retirada de corticosteroides até que o eixo HPA se recupere e que exacerbações graves da asma sejam tratadas prontamente por um grande aumento na dosagem de corticosteroides.

Seleção de Pacientes para Terapia Cromoglicada

Embora numerosos ensaios terapêuticos envolvendo muitas centenas de crianças e adultos asmáticos ainda não há indicação clara de como selecionar aqueles pacientes que demonstrarão melhora objetiva e subjetiva durante a terapia cromoglicada de sódio. Geralmente, os pacientes jovens com forte evidência de alergia e aqueles que têm um alto índice de capacidade e nos quais o cromoglicato de sódio produz uma melhora considerável na broncoconstrição pós-exercício, parecem responder favoravelmente ao medicamento. Contudo, a aparente ausência de qualquer um ou de todos estes factores não exclui necessariamente uma boa resposta, tal como a sua presença não garante uma boa resposta. O motivo pelo qual alguns pacientes asmáticos com algumas ou todas as características associadas a uma resposta favorável não conseguem melhorar é desconhecido.

Os efeitos secundários têm sido geralmente infrequentes, suaves e transitórios e em grande parte confinados a irritações ocasionais da garganta e traqueia resultantes da inalação de pó seco.

A dosagem é geralmente uma cápsula inalada em intervalos de 6 horas. Em um paciente ocasional, a dosagem pode ser reduzida a uma cápsula a cada 8 a 12 horas, uma vez que uma resposta adequada tenha sido obtida. Em outros pacientes pode ser necessário duplicar a dose habitual para se obter uma resposta adequada. Outra terapia da asma deve ser continuada até que a melhora clínica permita uma redução progressiva na dosagem.