(Versão 6.1; última atualização 22 de janeiro de 2021)

Ingresso de Beth Shaz, MD; Cindy Dunbar, MD; Chris Hillyer, MD; Parameswaran Hari, MD; Terry Gernsheimer, MD; Richard Davey, MD; e Evan Bloch.

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Qual é a evidência que o plasma convalescente pode ser benéfico na COVID-19?

O uso de plasma convalescente (PC) coletado de indivíduos previamente infectados para transferir passivamente anticorpos a fim de proteger ou tratar humanos data de quase 100 anos. Os resultados de pequenas séries de casos durante os surtos anteriores de MERS e SRA coronavírus sugeriram que a PC é segura e pode conferir benefícios clínicos, incluindo uma depuração viral mais rápida, particularmente quando administrada no início do curso da doença1. A grande maioria dos doentes que recuperam da doença COVID-19 desenvolvem anticorpos circulantes para várias proteínas SRA-CoV-2 2-3 semanas após a infecção, que são detectáveis pelo ELISA ou outros ensaios quantitativos e muitas vezes correlacionados com a presença de anticorpos neutralizantes. A imunidade parece ser protectora, baseada em estudos com primatas que mostram que os animais não poderiam ser experimentalmente reinfectados com SRA-CoV-2 semanas a meses mais tarde, detecção de células B de memória capazes de produzir anticorpos neutralizantes em doentes a seguir à infecção, e a ocorrência muito pouco frequente de COVID-19 recorrente em doentes recuperados.

Estudos múltiplos relataram agora o uso de plasma convalescente (CCP) COVID-19 para tratar doentes com COVID-19, sem eventos adversos inesperados ou graves (ver abaixo). Muitos dos estudos iniciais foram observacionais e não randomizados, em pacientes com doença grave ou crítica, complicados pela evolução de intervenções de tratamento adicionais ao longo do tempo, como esteróides, antivirais e outros medicamentos; heterogeneidade do paciente; e falta de análises detalhadas do conteúdo de anticorpos neutralizantes das unidades infundidas. Mais de 100.000 foram inscritos em um programa de acesso expandido patrocinado pela FDA dos EUA, coordenado pela Mayo Clinic. Enquanto muitos pacientes melhoraram clinicamente, o papel específico da PCC não estava claro, dado o tratamento com outras terapias incluindo antivirais e/ou corticosteróides. Em um estudo retrospectivo de um subconjunto desses pacientes (n=3082) com dados disponíveis sobre o título de anticorpos neutralizantes na PCC administrada, o risco relativo de mortalidade foi menor em pacientes hospitalizados, mas não ventilados, recebendo PCC de alto título versus PCC de baixo título.2

Os dados estão se acumulando a partir de ensaios controlados aleatórios (ECR) realizados em todo o mundo, diferindo com relação à população alvo, gravidade da doença, medidas de resultados e caracterização do status de anticorpos e títulos em doadores e receptores. Vários dos primeiros ensaios não demonstraram significância (por exemplo, China, Holanda, Espanha), em parte devido à incapacidade de cumprir as suas metas de inscrição. Muitos estudos têm se concentrado em pacientes hospitalizados gravemente doentes, apesar dos achados consistentes e das considerações teóricas que apoiam a administração de PCC precocemente em relação ao início dos sintomas. Um TCR na Argentina não mostrou benefício para a PCC em pacientes gravemente doentes e um TCR indiano não encontrou uma diferença significativa no resultado em pacientes moderadamente doentes com COVID-193,4. Entretanto, uma alta proporção dos doadores de PCC indianos tinha anticorpos baixos ou ausentes. Outro estudo na Argentina inscreveu pacientes idosos com COVID-19 leve em 3 dias após o início dos sintomas e administrou apenas PCC de alta intensidade, e relatou menor progressão para doença respiratória grave no braço da PCC5. As diretrizes atuais do tratamento com NIH não recomendam a favor ou contra o uso de PCC.

Quais são os riscos potenciais do plasma convalescente para a COVID-19?

Mais de 100.000 pessoas receberam PCC nos EUA e muitas mais em todo o mundo: nos EUA, foram publicados dados de segurança para 20.000 pacientes que receberam PCC através do programa de acesso expandido.6 O plasma convalescente foi observado conferindo risco comparável ao do plasma não imune. A incidência de eventos adversos graves foi inferior a 1%, a maioria dos quais foram considerados como não relacionados à PCC. Os riscos gerais conhecidos de transfusão de plasma em geral incluem reações alérgicas, sobrecarga circulatória associada à transfusão (TACO), e lesão pulmonar aguda associada à transfusão (TRALI). Preocupações adicionais específicas foram levantadas em relação à PCC antes da implantação, incluindo o agravamento dos danos dos tecidos imunodeprimidos através do realce anti-corpo (ADE), o embotamento da imunidade endógena e a transmissão transfusional da SRA-CoV-2. Esses eventos específicos não foram demonstrados com CCP.

Que mecanismos existem para que os provedores tenham acesso a ensaios clínicos de terapia plasmática convalescente COVID-19 ou outros mecanismos para entregar esse tratamento aos pacientes? O que é Autorização de Uso de Emergência?

Em 23 de agosto de 2020, a FDA dos EUA concedeu autorização de uso de emergência (EUA) de CCP em indivíduos hospitalizados com COVID-19. A linguagem dos EUA sugere o tratamento precoce no curso hospitalar, e o uso de unidades de PCC de “alto título”, medido por testes específicos de Ig antiviral e critérios de limiar de título. As unidades de PCC (incluindo aquelas coletadas antes da EUA) que não foram submetidas a tais testes, ou que não atingem o limite de título, serão consideradas “baixo título”, mas ainda podem ser administradas sob a EUA de acordo com o julgamento do clínico, pelo menos até 28 de fevereiro de 2021.

Além disso, os ensaios clínicos em andamento continuam, inclusive para indicações não cobertas pela EUA. Estes incluem TCRs para profilaxia após exposição de alto risco, tratamento precoce antes da internação e ensaios especificamente em pacientes pediátricos. A administração precoce de qualquer terapia com anticorpos passivos a doentes não hospitalizados, incluindo PCC, globulina hiperimune e anticorpos monoclonais, faz sentido dado o potencial para mitigar a replicação viral e os danos nos tecidos, prevenindo assim a progressão para doença grave. Uma vez que muitos pacientes melhoram por si mesmos, um grande número de sujeitos será necessário para mostrar um benefício para a PCC. Até à data, a acumulação para estes TCR tem sido um grande desafio.

Como é recolhido o plasma convalescente?

CCP é recolhido de pacientes recuperados (por exemplo, potenciais doadores), que doam em centros de colheita de sangue ou outros centros, estas organizações de colheita de sangue testam então o plasma para os níveis de anticorpos da SRA-CoV-2 e marcadores de doenças infecciosas padrão antes de libertar os plasmas para uso clínico. Alguns centros utilizam a disponibilidade de rastreio dos níveis de anticorpos do SRA-CoV-2 para incentivar os dadores. A Plasmaferese é desejável como meio de recolha de grandes volumes de plasma. Os ensaios clínicos que medem o nível de anticorpos que reagem contra várias proteínas do SRA-CoV-2 estão amplamente disponíveis e podem correlacionar – embora imperfeitamente – com os títulos de anticorpos neutralizantes, e assim podem ser usados para prever a potência das unidades PCC, embora os dados sobre esta relação continuem a evoluir. É importante considerar a plataforma do ensaio assim como a especificidade (por exemplo, reativa com a proteína spike vs nucleocapsid) e a classe de anticorpos (IgG vs total) ao avaliar os resultados, dadas as grandes diferenças relatadas para os ensaios serológicos comerciais disponíveis em relação às correlações com a atividade dos anticorpos neutralizantes.

Como é que os indivíduos recuperados se voluntariam para doar plasma convalescente?

Os potenciais dadores devem ter tido uma infecção documentada pelo SRA-CoV-2 (quer positiva nasofaríngea ou serológica), estar livres de sintomas durante pelo menos 14 dias, e cumprir os requisitos de elegibilidade padrão de dadores de sangue. Actualmente, os indivíduos que foram tratados com CP para a sua própria doença COVID-19 não estão autorizados a doar produtos sanguíneos, incluindo plasma convalescente, durante três meses. Indivíduos que receberam vacinas COVID-19 não são elegíveis a doar CCP (veja aqui e aqui). As doações podem ocorrer tão frequentemente quanto semanalmente durante vários meses antes que os títulos de anticorpos comecem a diminuir. A frequência de doação permitida varia entre os centros de sangue. Abaixo estão listados alguns sites para indicação de doadores potenciais:

• AABB: Informações sobre doação de plasma convalescente e um recurso que ajuda doadores potenciais a localizar sites de doação credenciados com AABB. Os doadores então contactam estes centros para mais informações sobre elegibilidade.
• FDA Doar COVID-19 Plasma: Lista de locais para doação de plasma convalescente para transfusão ou para fabricação de globulina hiperimune.
• Projeto Nacional de Plasma Convalescente COVID-19

Que outras terapias de imunidade passiva estão disponíveis ou em desenvolvimento para a COVID-19?

Terapias de anticorpos passivos mais direccionadas ou purificadas estão a tornar-se disponíveis para a COVID-19, incluindo a globulina hiperimune (concentrando a actividade de anticorpos neutralizantes até dez vezes) e anticorpos monoclonais. Em Novembro de 2020, duas preparações de anticorpos monoclonais neutralizantes da SRA-CoV-2 receberam EUAs nos Estados Unidos para o tratamento da COVID-19 leve a moderada em doentes que estão em alto risco de progredir para uma doença grave, com base em análises intermédias de ensaios clínicos de fase inicial7 (e não publicadas), relatando a diminuição de descargas virais, sintomas e hospitalizações com tratamento de anticorpos. Uma preparação, bamlanivimab, consiste num único anticorpo, e a segunda preparação é uma combinação de dois anticorpos, casirivimab e imdevimab, todos dirigidos contra a proteína do espigão do SRA-CoV2. No entanto, os ensaios clínicos com doentes hospitalizados foram colocados em espera ou parados devido a eventos de segurança e/ou falta de eficácia nas análises intermédias para ambas as preparações de anticorpos. Estão em curso ensaios clínicos adicionais destas e de outras terapias com anticorpos purificados ou modificados, a maioria focando-se no tratamento de indivíduos expostos a risco muito elevado mas ainda não positivos à PCR, ou de doentes de alto risco no início da infecção confirmada, sendo mais provável que sejam benéficos para qualquer terapia passiva com anticorpos.

O painel de Directrizes de Tratamento COVID-19 da NIH declarou que não existem dados suficientes para recomendar a favor ou contra o uso de anticorpos monoclonais para o tratamento de doentes ambulatórios com COVID-19 leve a moderado. Eles também indicaram que o medicamento não deve ser usado em pacientes hospitalizados fora de um ensaio clínico. Dada a distribuição e dificuldade em administrar estes anticorpos intravenosos a doentes externos infectados com SRA-CoV-2, estes medicamentos não estão a ser amplamente utilizados, apesar dos EUA, mesmo em doentes de risco muito elevado na altura do diagnóstico ou dos primeiros sintomas. Os doentes imunocomprometidos com menor probabilidade de serem protegidos pela vacinação e com maior risco de progressão para doença grave seriam, em teoria, uma população alvo para a administração precoce de terapias com anticorpos passivos ou CCP.

1. Casadevall A, Pirofski L. A opção de soros convalescentes para conter COVID-19. J Clin Invest, 10.1172/JCI138003.
2. Níveis de anticorpos plasmáticos convalescentes e o risco de morte por COVID-19, Novo Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2031893.
3. Agarwal A, et al. Plasma convalescente no manejo de COVID-19 moderado em adultos na Índia: ensaio multicêntrico randomizado controlado fase II aberto (ensaio PLACID), Brit Med J, 2020 371:m3939http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3939.
4. Simonovich VA et al. Um ensaio randomizado de plasma convalescente em pneumonia grave por COVID-19. Novo Eng J Med, 2020. 10.1056/NEJMoa2031304.
5. Libster R, et al. Terapia plasmática precoce de alto título para prevenir a COVID-19 grave em adultos idosos. Novo Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2033700.
6. Joyner MJ, et al. Indicadores precoces de segurança do plasma convalescente COVID-19 em 5000 pacientes. J Clin Invest, 10.1172/JCI140200.
7. Chen et al. SRA-CoV-2 anticorpo neutralizante LY-CoV555 em pacientes ambulatoriais com Covid-19. N Engl J Med, 2020: 10.1056/NEJMoa2029849.

Para mais informações, ver:

• FDA: Três opções para administrar plasma convalescente, dada a Autorização de Uso Emergencial, e um período de 90 dias de aplicação para usar o plasma já coletado que de outra forma não atenderia aos EUA
• The Fight Is In Us: Conectando sobreviventes com centros doadores de sangue e plasma licenciados
• Sumário de plasma convalescente e esforços adicionais de terapia com anticorpos em todo o mundo
• Seminário Web sobre o uso de plasma convalescente durante a COVID-19

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