Introdução

Fosforeto de alumínio e fosforeto de zinco são fumigantes e rodenticidas eficazes amplamente utilizados em muitos países, especialmente em países em desenvolvimento. Ao serem ingeridos, os fosforetos entram em contato com fluidos no intestino e são convertidos em gás fosfina, que é então absorvido pela corrente sanguínea. A fosfina é um gás altamente tóxico em humanos e exerce seus efeitos por muitos mecanismos propostos, incluindo a inibição da citocromo C oxidase e da respiração oxidativa.1,2 A fosfina afeta principalmente os sistemas cardiovascular, respiratório, gastrointestinal (GI), hepatobiliar e hematológico e causa anormalidades eletrolíticas e metabólicas.1,2 Os sintomas clínicos graves em pacientes com envenenamento por fosfina incluem colapso circulatório, hipotensão, edema pulmonar, insuficiência cardíaca congestiva, arritmia cardíaca e insuficiência renal aguda.1,3,4 Nenhum antídoto específico foi identificado; portanto, o principal tratamento é o cuidado de suporte. Embora alguns esforços tenham sido feitos para estabelecer intervenções e medicamentos mais eficazes para o tratamento, a taxa de mortalidade permanece alta, especialmente para o envenenamento por fosforeto de alumínio. Embora os fosforetos de alumínio e os fosforetos de zinco gerem gás fosfina no corpo humano, algumas características clínicas e as taxas de mortalidade diferem entre esses dois fosforetos metálicos.5,6

O fosforeto de zinco é um composto cristalino cinza ou pó preto cinza.1,2 Na Tailândia, o fosforeto de zinco (Zn3P2) é um rodenticida doméstico comumente usado devido ao seu baixo custo e alta disponibilidade. Estudos clínicos e relatos de envenenamento por fosforeto de zinco em seres humanos são limitados.3,7-11 Portanto, o presente estudo foi realizado para verificar as características clínicas, resultados e fatores associados à morte em casos de envenenamento por fosforeto de zinco na Tailândia.

Materiais e métodos

Desenho do estudo

Realizamos um estudo de coorte retrospectivo de 3 anos (julho de 2013 a junho de 2015) usando dados do Sistema de Vigilância de Exposição Tóxica do Ramathibodi Poison Center. O resultado primário foi as características clínicas e o resultado de todos os casos de envenenamento por fosforeto de zinco. O resultado secundário foi os fatores associados à mortalidade.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Institucional do Hospital Ramathibodi, Faculdade de Medicina da Universidade de Mahidol, e o consentimento do paciente foi considerado desnecessário, devido à natureza retrospectiva deste estudo.

Cenário e população do estudo

O cenário do estudo foi um centro de veneno de um hospital universitário que foi consultado principalmente por pessoal médico (~15.000-20.000 consultas/ano).

Todos os pacientes com exposição ao fosforeto de zinco para os quais foi realizada consulta no Centro de Veneno Ramathibodi foram incluídos no estudo. O diagnóstico de envenenamento por fosforeto de zinco foi baseado em dados clínicos, incluindo um histórico de ingestão de rodenticida com informações sobre a marca ou características do rodenticida, e/ou os pacientes trouxeram os recipientes de rodenticida com eles para o hospital. O critério de exclusão foi a co-ingestão de outros medicamentos, ervas ou pesticidas.

Protocolo de estudo

Coletamos dados sobre todos os pacientes incluídos no estudo. Os dados incluíram dados demográficos, história médica, características clínicas, resultados laboratoriais, modalidades de tratamento, detalhes de acompanhamento, diagnóstico final e resultado.

Hipotensão foi definida como pressão arterial sistólica de <90 mmHg. O choque foi identificado como hipotensão com sinais de má perfusão tecidual. Icterícia foi definida como achado clínico característico no exame físico com uma concentração plasmática de bilirrubina de >1,5 mg/dL. Hipoglicemia foi definida como uma concentração plasmática de glicose de <60 mg/dL ou foi diagnosticada com base nos dados obtidos durante a chamada de acompanhamento. A lesão renal aguda foi diagnosticada com base na história clínica e nos dados laboratoriais usando o critério Acute Kidney Injury Network. Assumimos que quase todos os pacientes eram saudáveis e tinham função renal normal antes do envenenamento.

Utilizamos a PASW Statistics for Windows, Version 18 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) para analisar os dados. Os dados contínuos foram apresentados como média e desvio padrão, e os dados categóricos foram apresentados como frequência e percentagem. As comparações entre os grupos foram analisadas pelo teste t de Student se os dados foram distribuídos normalmente e pelo teste Mann-Whitney U caso contrário. As diferenças entre as variáveis categóricas foram avaliadas pela análise qui-quadrado e pelo teste exato de Fisher. Um valor de P de <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

No total, foram identificados 489 pacientes com exposição ao fosforeto de zinco. Quando excluímos os pacientes com co-ingestion, 455 pacientes envenenados foram incluídos em nosso estudo. As circunstâncias de exposição foram envenenamento intencional ou tentativa suicida (84,4%), exposição acidental (15,4%) e exposição ocupacional (0,2%). A via de exposição foi oral (99,3%) ou inalatória (0,7%).

Um total de 34 pacientes (7,5%) tinham histórico de consumo de álcool enquanto tomavam fosforeto de zinco. A maioria dos pacientes (59,8%) não se lembrava da marca exata do rodenticida; no entanto, foram capazes de descrever as características do rodenticida, tais como a cor do pó. As características clínicas e os dados demográficos dos pacientes são mostrados na Tabela 1. As apresentações clínicas e os sinais vitais dos pacientes estão resumidos na Tabela 2. A maioria dos pacientes apresentava náuseas e vômitos. Além disso, a maioria dos pacientes tinha resultados normais de testes laboratoriais na primeira apresentação. Três pacientes foram submetidos à medição da concentração sérica de cortisol enquanto em estado de choque. A concentração de cortisol foi de 27,8 μg/dL em um paciente e >60 μg/dL nos outros dois pacientes. Entre 26 pacientes, os achados da radiografia de tórax foram normais em 19 pacientes (73,1%) e anormais em 7 pacientes. As anormalidades da radiografia de tórax foram edema pulmonar em cinco pacientes (19,2%) e infiltração em dois pacientes (7,7%).

Quadro 1 Características clínicas dos pacientes com envenenamento por fosforeto de zinco A abreviações: mínimo, mínimo; máximo, máximo.

Tabela 2 Apresentações clínicas e sinais vitais na apresentação

Em 83 pacientes, um eletrocardiograma (ECG) foi obtido na apresentação. As anormalidades descobertas entre esses 83 pacientes foram taquicardia sinusal (18,1%), fibrilação atrial (4,8%), bradicardia sinusal (1,2%) e bloqueio de ramo direito (1,2%).

Modalidades de tratamento incluíram fluidos intravenosos (85,3%), lavagem gástrica (74,7%), carvão ativado (73,2%) e oxigenoterapia (9,7%). A intubação endotraqueal foi realizada em 31 (6,8%) pacientes, infusão de drogas inotrópicas em 19 (4,2%) pacientes, administração de hidrocortisona em 4 (0,9%) pacientes e terapia de hiperinsulinemia-euglicemia em 4 (0,9%) pacientes. Quase todos os pacientes (97,1%) foram admitidos no hospital, geralmente na enfermaria geral (94,3% de todos os pacientes admitidos). A mediana do tempo de internação foi de 2 dias (variação de 1 a 9 dias). A taxa de mortalidade em nosso estudo foi de 7% (32 pacientes). Dos 32 pacientes que morreram, 2 tinham ingerido acidentalmente fosforeto de zinco e 30 tinham tentado cometer suicídio (ingestão intencional). A maioria dos pacientes que faleceram (75%) desenvolveu sintomas sistêmicos como sintomas cardiovasculares ou respiratórios em 24 horas após a ingestão, enquanto os outros (25%) desenvolveram sintomas sistêmicos 24-48 horas após a ingestão. Um total de 17 pacientes (53,1% dos óbitos) desenvolveram sintomas sistêmicos e morreram dentro de 24 horas após a ingestão. Dez (31,3%) e quatro pacientes (12,5%) morreram 24-48 e 48-72 horas após a ingestão, respectivamente. Um paciente desenvolveu sintomas sistêmicos no primeiro dia de ingestão, mas morreu no quinto dia após a ingestão; entretanto, sua morte não foi causada pela ingestão de fosforeto de zinco. Dentre os pacientes que morreram, aqueles que desenvolveram sintomas sistêmicos morreram nas primeiras 48 horas após o desenvolvimento desses sintomas. Ao todo, 15 pacientes que morreram foram submetidos a um ECG enquanto estavam em parada cardíaca. Os ECGs de cinco, nove e um paciente apresentaram taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular, atividade elétrica sem pulso e assistolia, respectivamente.

Realizamos uma análise subgrupo dos fatores durante a admissão que estavam associados à mortalidade intra-hospitalar entre os pacientes que morreram e sobreviveram. Todos os 442 pacientes que foram internados no hospital foram analisados. As características clínicas e os achados laboratoriais são comparados entre os pacientes que sobreviveram e foram a óbito na Tabela 3. Os fatores que diferiram significativamente entre os pacientes que sobreviveram e morreram foram idade, duração da exposição ao fosforeto de zinco na visita hospitalar, sinais vitais anormais na apresentação (taquicardia, pressão arterial baixa ou choque e taquipneia), acidose, hipernatremia, hipercalemia, lesão renal aguda intra-hospitalar, hipoglicemia intra-hospitalar, intubação por tubo endotraqueal e necessidade inotrópica durante a internação. Não foram encontradas diferenças significativas em sexo, co-ingestion de álcool, temperatura na apresentação, saturação de oxigênio na apresentação, pontuação na escala de coma de Glasgow na apresentação (<8, 9-12, ou >13), concentração de bilirrubina total, lavagem gástrica ou administração de carvão ativado. A quantidade de fosforeto de zinco ingerida não pôde ser estimada com precisão; portanto, não incluímos esta quantidade como fator a ser analisado.

Tabela 3 Diferenças estatisticamente significativas nas características clínicas e nos achados laboratoriais entre pacientes que sobreviveram e morreram A abreviações: DP, desvio padrão; mínimo, mínimo; máximo, máximo.

Discussão

O fosforeto de zinco é legal, barato e prontamente disponível na Tailândia. De acordo com nossos dados, é um rodenticida comumente usado em ~150 casos de envenenamento por ano de todas as regiões da Tailândia. É também um agente deliberado comum de auto-envenenamento. A apresentação mais comum no presente estudo foi sintomas GI leves, como náuseas e vômitos, e a maioria dos pacientes teve resultados normais de testes laboratoriais na primeira apresentação.

Em um estudo, os autores afirmaram que o envenenamento por rodenticida com fosforeto de zinco é uma causa de insuficiência hepática aguda em muitos pacientes indianos.12 Curiosamente, nenhum dos pacientes do presente estudo desenvolveu lesão hepática grave ou insuficiência hepática aguda durante a internação hospitalar. Isto difere dos achados de vários outros estudos.12-12 Esta discrepância pode ser parcialmente explicada pelas diferenças nos produtos de fosforeto de zinco entre países, por exemplo, a composição ou as substâncias adicionadas podem ser diferentes.

A Hiperglicemia e a hipoglicemia têm sido relatadas como características clínicas do envenenamento por fosforeto.1,8,11,15-18 A hipoglicemia pode ser persistente e grave.1,8 No presente estudo, a hipoglicemia foi a característica clínica do envenenamento por fosforeto de zinco, particularmente em casos graves e em pacientes que morreram.

A radiografia de tórax e o ECG na primeira apresentação foram normais na maioria dos pacientes. Entretanto, alguns pacientes desenvolveram sintomas e sinais graves posteriormente; portanto, é necessária a observação atenta dos pacientes com envenenamento por fosforeto de zinco. A maioria dos pacientes desenvolveu sintomas sistêmicos nas primeiras 24 horas; entretanto, os outros desenvolveram tais sintomas em 24-48 horas. Com base nesses achados, recomendamos que os pacientes sejam observados no hospital por 2 dias.

O início dos sintomas em pacientes com envenenamento por fosforeto de alumínio é tipicamente muito rápido. A diferença nos tempos de início dos sintomas entre esses dois fosforetos metálicos pode ser parcialmente explicada pelo fato de que o fosforeto de alumínio é instável; isso resulta no início rápido da toxicidade sistêmica após a ingestão.1,6 Em contraste, o fosforeto de zinco é um composto relativamente estável. Outra explicação proposta é que a fosfina pode participar de outra reação para formar um composto intermediário.6 O presente estudo confirmou essa característica clínica de um intervalo tardio entre a ingestão de fosforeto de zinco e o aparecimento de toxicidade sistêmica, mesmo em pacientes que já tinham desenvolvido sintomas GI. De acordo com os achados do ECG durante a parada cardíaca, as mortes neste estudo também podem ter sido causadas por várias anormalidades sistêmicas. Entretanto, um registro de ECG durante a parada cardíaca foi realizado em apenas um pequeno número de pacientes que morreram.

A maioria dos pacientes do presente estudo foi submetida à descontaminação dos GI, incluindo lavagem gástrica e administração de carvão ativado. Isso indica que a maioria das instituições médicas incluiu esses procedimentos em seu protocolo de manejo de envenenamento. Embora a exposição secundária tenha sido relatada1,19 nossos dados de acompanhamento indicam que nenhuma exposição secundária entre o pessoal médico foi registrada ou consultada após o procedimento de lavagem gástrica. Entretanto, o especialista do centro de informação sobre veneno que acompanhou os pacientes por telefone pode não ter perguntado especificamente sobre a exposição secundária após este procedimento. Não podemos concluir definitivamente que não ocorreu contaminação secundária, mas a exposição do pessoal médico ao fosforeto de zinco não foi obviamente detectada. Terapias de hidrocortisona e hiperinsulinemia-euglicemia foram administradas a pacientes gravemente envenenados que desenvolveram choque; entretanto, esses pacientes acabaram morrendo. Quando este achado foi combinado com o nível sérico de cortisol, especialmente nos dois pacientes com uma concentração sérica de cortisol >60 μg/dL durante o choque, consideramos que uma crise adrenal, incluindo a terapia com esteróides, pode não ser um dos principais contribuintes para este envenenamento. Embora alguns estudos20,21 tenham descoberto que a toxicidade do fosforeto causa graves alterações na histopatologia da glândula adrenal e afeta o envolvimento adrenocortical, esses estudos foram realizados em pacientes com envenenamento por fosforeto de alumínio. Outros estudos são necessários para esclarecer os efeitos sobre o sistema adrenal e os benefícios do tratamento do envenenamento por fosforeto de zinco, particularmente em pacientes críticos.

A taxa de mortalidade em nosso estudo foi de 7% (32 pacientes), que é inferior à do envenenamento por fosforeto de alumínio. Embora alguns pacientes tenham ingerido acidentalmente o fosforeto de zinco, eles morreram. Portanto, é necessário o monitoramento de todos os pacientes com envenenamento por fosforeto de zinco.

Em um estudo de envenenamento por fosforeto de zinco,5 apenas 4 dos 102 pacientes morreram. Por outro lado, em um estudo menor, 5 de 20 pacientes morreram (25% de mortalidade).3 Portanto, a taxa de mortalidade em nosso estudo, que incluiu 455 pacientes, foi baixa (<10%). Entretanto, os outros estudos foram realizados em diferentes países que poderiam ter usado diferentes produtos de fosforeto de zinco ou diferentes protocolos de manejo; isto pode ter contribuído para as diferenças nas taxas de mortalidade.

Nós descobrimos que pacientes mais velhos, aqueles que visitaram o hospital tardiamente ou receberam o tratamento inicial tardiamente, e aqueles que tinham sinais vitais anormais ou concentrações de eletrólitos na apresentação poderiam representar pacientes de alto risco que deveriam ser monitorados de perto ou receber tratamento de suporte precoce. Os seus sintomas cardiovasculares e respiratórios devem ser observados. Além disso, suas concentrações eletrolíticas, função renal e nível de glicose no sangue devem ser monitoradas porque anormalidades nesses parâmetros laboratoriais estão associadas à mortalidade.

Os fatores associados à morte em nosso estudo foram consistentes com os fatores identificados em outros estudos de envenenamento por fosforeto.22,23 Entretanto, o baixo escore da Escala de Coma de Glasgow na apresentação não foi associado à mortalidade em nosso estudo; isso difere dos achados em um outro estudo.22 Os autores desse estudo descobriram que o choque e uma alteração do estado mental foram fatores prognósticos em pacientes com envenenamento por fosforeto de alumínio.22 Isso pode ser esclarecido pela possibilidade de que a co-ingestion do álcool em alguns de nossos pacientes causou sua depressão de consciência e pode não ter sido associada com os sintomas sistêmicos.

Nosso estudo teve algumas limitações. Primeiro, foi um estudo retrospectivo e pode ter contido dados incompletos. Em segundo lugar, o diagnóstico dependia principalmente da história que os pacientes relatavam ao pessoal médico; portanto, nem todas as histórias podem ter sido claras ou completamente precisas. Finalmente, nenhum dado laboratorial pôde ser usado para confirmar definitivamente o diagnóstico de envenenamento por fosforeto de zinco e alguns resultados da química do sangue, como os da análise dos gases sanguíneos arteriais, não puderam ser obtidos devido aos recursos limitados dos laboratórios em pequenos hospitais.

Conclusão

Envenenamento por fosforeto de zinco ainda causa mortes. A maioria dos pacientes tem sintomas leves, e os sintomas GI são os mais comuns. Os pacientes em nosso estudo apresentaram sinais vitais anormais (especialmente choque, taquipneia e taquicardia) ou eletrólitos anormais (especialmente acidose); tais pacientes devem ser monitorados de perto e tratados de forma agressiva. Os pacientes devem ser observados no hospital por 2 dias e suas concentrações de eletrólitos, função renal e níveis de glicose no sangue devem ser acompanhados. Problemas cardiovasculares e respiratórios devem ser observados, pois são a causa de morte em alguns pacientes.

Avalores

O resumo deste artigo foi apresentado no 36º Congresso Internacional da Associação Européia de Centros de Venenos e Toxicologistas Clínicos (EAPCCT) 24-27 de maio, 2016, Madri, Espanha, como uma apresentação em pôster com resultados provisórios. O resumo do cartaz foi publicado em “Poster Abstracts” em Toxicologia Clínica: http://www.eapcct2016.com/images/site/EAPCCT_2016_congress_abstracts.pdf.

Disclosure

Os autores não relatam conflitos de interesse neste trabalho.

		Proudfoot AT. Intoxicação por fosforeto de alumínio e zinco. Clin Toxicol (Phila). 2009;47(2):89-100. >
		Bumbrah GS, Krishan K, Kanchan T, Sharma M, Sodhi GS. Phosphide poisoning: uma revisão da literatura. Forensic Sci Int. 2012;214(1-3):1-6.
		Chugh SN, Aggarwal HK, Mahajan SK. Sintomas de intoxicação por fosforeto de zinco: análise de 20 casos. Int J Clin Pharmacol Ther. 1998;36(7):406-407.
		Dogan E, Guzel A, Ciftci T, et al. Envenenamento por fosforeto de zinco. Cuidados a ter com os critérios do caso. 2014;2014:589712.
	>	Hassanian-Moghaddam H, Shahnazi M, Zamani N, Rahimi M, Bahrami-Motlagh H, Amiri H. Radiografia abdominal simples: uma ferramenta poderosa para prognosticar o resultado em pacientes com envenenamento por fosforeto de zinco. Clin Radiol. 2014;69(10):1062-1065.
		Marashi SM. O que realmente acontece após a ingestão de fosforeto de zinco? Um debate contra o actual mecanismo proposto de libertação de fosfina no envenenamento por fosforeto de zinco. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19(22):4210-4211. >
		> Kamal Ael A, Abd el-Hamid DM, Hatch DL, Ahmed Ael N. Estudo epidemiológico da alegada intoxicação por fosforeto de zinco no distrito de Kom Ombo, Abril de 1996. J Egypt Public Health Assoc. 1999;74(1-2):175-191. >
		Frangides CY, Pneumatikos IA. Hipoglicemia grave persistente no envenenamento agudo por fosforeto de zinco. Medic. de Cuidados Intensivos. 2002;28(2):223.
		Sangle SA, Thomas A, Verma S, Wadia RS. Envenenamento por fosforeto de zinco. J Assoc Médicos Índia. 1987;35(8):591-594.
		Rodenberg HD, Chang CC, Watson WA. Ingestão de fosforeto de zinco: um relato de caso e revisão. Vet Hum Toxicol. 1989;31(6):559-562.
		Patial RK, Bansal SK, Kashyap S, Sharma AK, Sharma B. Hipoglicemia após envenenamento por fosforeto de zinco. J Assoc Médicos Índia. 1990;38(4):306-307.
		Saraf V, Pande S, Gopalakrishnan U, et al. Insuficiência hepática aguda devido a envenenamento por fosforeto de zinco contendo rodenticida: características clínicas e indicadores prognósticos da necessidade de transplante hepático. Gastroenterol J indiano. 2015;34(4):325-329.
		Chittora MD, Meena SR, Gupta DK, Bhargava S. Insuficiência hepática aguda em envenenamento por fosforeto de alumínio. J Assoc Médicos Índia. 1994;42(11):924.
		Bayazit AK, Noyan A, Anarat A. Uma criança com insuficiência hepática e renal causada por fosforeto de alumínio. Nephron. 2000;86(4):517.
		Mehrpour O, Alfred S, Shadnia S, et al. Hiperglicemia em envenenamento agudo por fosforeto de alumínio como potencial fator prognóstico. Hum Exp Toxicol. 2008;27(7):591-595.
		Jain J, Jain VV, Gupta OP, Jaikishen A. Hiperglicemia transitória no envenenamento por fosforeto de zinco. Indiano J Endocrinol Metab. 2012;16(1):145-146.
		Jamshed N, Ekka M, Aggarwal P, Narayan S. Severa hipoglicemia como característica presente no envenenamento por fosforeto de alumínio. Ann Saudi Med. 2014;34(2):189.
		Mehrpour O, Aghabiklooei A, Abdollahi M, Singh S. Severa hipoglicemia após envenenamento agudo por fosforeto de alumínio (comprimido de arroz); um relato de caso e revisão da literatura. Acta Med Iran. 2012;50(8):568-571.
		Centros para Controle e Prevenção de Doenças (CDC). Intoxicação por gás fosfina ocupacional em hospitais veterinários de cães que ingeriram fosforeto de zinco – Michigan, Iowa, e Washington, 2006-2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012;61(16):286-288. >
		Arora B, Punia RS, Kalra R, Chugh SN, Arora DR. Alterações histopatológicas no envenenamento por fosforeto de alumínio. J Indian Med Assoc. 1995;93(10):380-381. >
		> Chugh SN, Ram S, Sharma A, Arora BB, Saini AS, Malhotra KC. Envolvimento adrenocortical no envenenamento por fosforeto de alumínio. Indian J Med Res. 1989;90:289-294.
		Louriz M, Dendane T, Abidi K, Madani N, Abouqal R, Zeggwagh AA. Fatores prognósticos do envenenamento agudo por fosforeto de alumínio. Indian J Med Sci. 2009;63(6):227-234. >
		Mathai A, Bhanu MS. Intoxicação aguda por fosforeto de alumínio: podemos prever a mortalidade? Indian J Anaesth. 2010;54(4):302-307.