Porquê e como são diferentes os homens e as mulheres? O meu interesse neste tópico é alimentado pela minha pesquisa sobre distúrbios neurodisciplinares de linguagem e alfabetização que normalmente são muito mais comuns em homens do que em mulheres. Neste posto, estou longe da minha zona de conforto em psicologia para discutir o que sabemos de uma perspectiva genética. Minha inspiração foi uma revisão em Trends in Genetics por Wijchers e Festenstein chamada “Epigenetic regulation of autosomal gene expression by sex chromosomes” (Regulação epigenética da expressão gênica autossômica por cromossomos sexuais). Apesar dos esforços dos autores para explicar o tema claramente, suspeito que seu trabalho será incompreensível para aqueles sem experiência em genética, então vou resumir os pontos principais – com desculpas aos autores se eu simplificar demais ou enganar.
– Para começar, alguns fatos básicos sobre cromossomos em humanos:
– Temos 23 pares de cromossomos, um membro de cada par herdado do pai, e o outro da mãe.
– Para pares de cromossomos 1-22, os autossomos, não há diferença entre homens e mulheres.
– O par de cromossomas 23 é radicalmente diferente para machos e fêmeas: as fêmeas têm dois cromossomas X, enquanto os machos têm um cromossoma X emparelhado com um cromossoma Y muito menor
– O cromossoma Y carrega um gene determinante do sexo masculino, SRY, que causa o desenvolvimento dos testículos. Os testes produzem hormônios masculinos que influenciam o desenvolvimento do corpo para produzir um macho.
– O cromossomo X contém mais de 1000 genes, comparado a 78 genes no cromossomo Y.
– Nas fêmeas, apenas um cromossomo X é ativo. O outro é inativado no início do desenvolvimento por um processo chamado metilação. Isto leva à formação do DNA em uma embalagem apertada (heterocromatina), assim os genes deste cromossomo não são expressos. A inativação X afeta aleatoriamente um membro do par cromossomo X no início do desenvolvimento embrionário, e todas as células formadas pela divisão de uma célula original terão o mesmo status de ativação. As manchas de pele laranja e preta em um gato calico surgem quando uma fêmea tem diferentes versões de um gene para a cor da pelagem nos dois cromossomos X, então manchas de pele laranja e preta ocorrem aleatoriamente.
– Em ambos cromossomos X e Y, há uma região na ponta do cromossomo chamada região pseudoautosomal, que se comporta como um autossomo, ou seja ela contém genes homólogos nos cromossomos X e Y, que não são inativados, e que se recombinam durante a formação dos espermatozóides e óvulos.

– Além disso, uma proporção de genes no cromossomo X (estimada em torno de 20%) escapam da ativação do X, apesar de estarem fora da região pseudoautosomal.
– Estes fatos básicos estão resumidos na Figura 1. Os genes são simbolizados por pontos vermelhos, sombreamento cinza denota uma região inativada, e amarelo é a região pseudoautosomal.

Figure 1

Note que, porque (a) o cromossoma Y masculino tem poucos genes e (b) um cromossoma X é largamente inativado em fêmeas, machos normais (XY) e fêmeas (XX) são bastante similares em termos de função cromossômica sexual: isto é, a maioria dos genes que são expressos virão de um único cromossoma X ativo.
Estudos de ratos e outras espécies têm, no entanto, demonstrado diferenças na expressão gênica entre machos e fêmeas, e estes afetam outros tecidos que não os órgãos sexuais, incluindo o cérebro. A maioria dessas diferenças sexuais são pequenas, e geralmente assume-se que elas são o resultado de influências hormonais. Assim, a cadeia causal seria que o SRY faz com que os testículos se desenvolvam, os testículos geram hormônios masculinos, e esses hormônios afetam como os genes são expressos em todo o corpo.
Você pode fazer todo tipo de coisas a ratos que você não gostaria de fazer a humanos. Para começar, você pode castrá-los. Você pode então dissociar o efeito do genótipo XY do efeito das hormonas circulantes. Quando isto é feito, muitas das diferenças sexuais na expressão genética desaparecem, confirmando a importância das hormonas.
Mas há algumas evidências de que esta não é a história toda. Para começar, é possível encontrar genes que são expressos de forma diferente em homens e mulheres muito cedo no desenvolvimento, antes dos órgãos sexuais serem formados. Estas diferenças não podem ser devidas a hormônios circulantes. É possível ir mais longe e criar ratos geneticamente modificados nos quais o estado cromossómico e o sexo biológico são dissociados. Por exemplo, se Sry (a versão de rato de SRY) for eliminada do cromossoma Y, você acaba com um rato biológico feminino com constituição cromossómica XY. Ou um autossômico Sry transgene pode ser adicionado a uma fêmea para dar a um rato macho com constituição XX. Um estudo recente usando esta abordagem mostrou que existem centenas de genes de camundongos que são expressos de forma diferente em fêmeas XX normal vs. fêmeas XY, ou em machos XY normal vs. machos XX. Para estes genes, parece haver um efeito direto do cromossomo X ou Y na expressão gênica, que não é devido a diferenças hormonais em machos e fêmeas.

Wijchers e Festenstein consideram quatro possíveis mecanismos para tais efeitos.
1. O SRY é conhecido há muito tempo como importante para o desenvolvimento dos testículos, mas isso não exclui um papel directo deste gene na influência do desenvolvimento de outros órgãos. Em ratos há de fato alguma evidência de um efeito direto do Sry no desenvolvimento neuronal.
2. Imprinting of genes on the X chromosome. Aqui é onde começa a ficar realmente complicado. Nós já notamos como genes no cromossomo X podem ser inativados. Eu já lhe disse que a inativação do X ocorre aleatoriamente, como ilustrado pelo gato calico. No entanto, existe um mecanismo conhecido como imprinting em que a expressão de um gene depende se o gene é herdado do pai ou da mãe. O imprinting foi originalmente descrito para genes nos autossomos, mas há um interesse considerável na idéia de imprinting afetando genes no cromossomo X, já que isso poderia levar a diferenças sexuais. A maneira mais fácil de explicar isto é através de uma experiência em rato. É possível fazer um rato geneticamente modificado com um único cromossoma X. O interesse então é se o único cromossoma X vem da mãe ou do pai. E de fato, há evidências crescentes de diferenças no desenvolvimento cerebral e na função cognitiva entre ratos geneticamente modificados com um único cromossomo X materno ou paterno: ou seja, evidência de impressão. Agora isto tem implicações nas diferenças sexuais em ratos normais, não modificados. Os ratos XY do sexo masculino têm apenas um cromossoma X, que vem sempre da mãe e será sempre expresso. Mas XX ratos fêmeas têm uma mistura de cromossomos X ativos maternais e paternais. Qualquer efeito que seja específico de um cromossoma X derivado da paternidade será, portanto, visto apenas em fêmeas.
E que dizer dos humanos? Aqui podemos estudar meninas com síndrome de Turner, uma condição na qual existe um em vez de dois cromossomos X. Skuse e colegas encontraram diferenças na cognição, especialmente no funcionamento social entre meninas com um único X materno vs. aquelas com um único X paternal. Mas potencialmente esta descoberta tem enormes implicações, não apenas para descobrir a síndrome de Turner em si, mas para compreender as diferenças sexuais no desenvolvimento e os distúrbios da cognição social.
3. Embora a maioria dos genes dos cromossomas X sejam expressos a partir de apenas um cromossoma X, como já foi referido, alguns genes escapam à inactivação, e para estes genes as fêmeas têm duas cópias activas. No principal, estes são genes com um homólogo no cromossoma Y, mas há exceções, e nestes casos as fêmeas têm o dobro da dosagem do produto gênico comparado com os machos (ver Figura 1). E mesmo quando existe um gene homólogo no cromossoma Y, isto pode ter efeitos diferentes dos do gene ativo do cromossoma X.

4. O cromossoma Y contém um monte de DNA inativo sem genes. Estudos recentes com moscas da fruta descobriram que este DNA inativo pode afetar a expressão de genes nos autossomos, afetando a disponibilidade no núcleo celular de fatores que são importantes para a expressão ou repressão dos genes. Não está claro se isto se aplica a humanos.
O meu interesse neste tópico levou-me a estudar crianças que não herdam o complemento normal dos cromossomas sexuais. Estes incluem meninas com um único cromossomo X (XO, síndrome de Turner), meninas com três cromossomos X (síndrome do triplo X ou XXX), (ver figura 2) e meninos com um X extra (XXY ou síndrome de Klinefelter), e meninos com um Y extra (síndrome de XYY).(ver Figura 3).

Figure 2

Figure 3

Crianças afetadas tipicamente não têm deficiência intelectual e freqüentam a escola regular. Como ilustrado nas Figuras 2 e 3 , isto faz sentido porque as diferenças genéticas entre aqueles com cromossomas em falta ou extra sexo e aqueles com o complemento normal XX ou XY não são grandes. Na síndrome de Turner existe apenas um cromossoma X, enquanto as crianças com XXX ou XXY terão todos os cromossomas X, excepto um, inactivados. O Y extra em meninos com XYY contém apenas alguns genes.
No entanto, embora as crianças com cromossomos sexuais atípicos não sejam gravemente deficientes, foram descritos perfis neuropsicológicos distintos. Meninas com síndrome de Turner geralmente têm função visoespacial e habilidade aritmética ruins, enquanto que habilidades linguísticas são tipicamente prejudicadas em crianças com um cromossomo sexual atípico. Para explicar estes efeitos, os pesquisadores propuseram um papel para genes que normalmente escapam à inativação, que será subexpressa na síndrome de Turner, ou superexpressa em crianças com três cromossomos sexuais (trissomia do cromossomo sexual) – ver ponto 3 acima.
Wijchers e Festenstein notam a importância dos indivíduos com anomalias cromossômicas sexuais para informar nosso entendimento dos efeitos cromossômicos sexuais no desenvolvimento, mas seu relato não é muito satisfatório, pois afirmam que “as mulheres com síndrome do triplo X (47,XXX) parecem normais na maioria dos casos”. Embora seja verdade que muitas meninas com XXX passam despercebidas, pesquisas de casos identificados pré ou neonatalmente indicam que elas têm problemas cognitivos. Os défices linguísticos são encontrados em níveis elevados nos três casos de trissomia, XXX, XXY e XYY, com uma tendência para um QI global mais baixo nas raparigas com XXX do que nos rapazes com XXY ou XYY. Fizemos um estudo baseado no relato dos pais e descobrimos que o diagnóstico de distúrbio do espectro do autismo era mais comum em rapazes com XXY e XYY do que em rapazes com estado cromossómico XY normal. Mas havia uma variabilidade considerável de criança para criança, com alguns sem evidência de quaisquer dificuldades educativas ou sociais, e outros com dificuldades de aprendizagem ou autismo mais graves. Actualmente faltam-nos dados que nos permitam relacionar o perfil cognitivo dessas crianças com a sua composição genética detalhada, mas isto numa área que os investigadores estão a começar a explorar. Estamos otimistas que essa pesquisa não só será útil para prever quais crianças provavelmente precisarão de ajuda adicional, mas também pode lançar luz sobre questões mais globais sobre a base genética das diferenças sexuais nas habilidades cognitivas e deficiências.
Quais são as implicações dessa pesquisa para o debate sobre as diferenças sexuais no comportamento humano cotidiano? Isto foi muito noticiado em 2010 com a publicação do livro de Cordelia Fine Delusions of Gender, que foi revisto em The Psychologist, com uma resposta de Simon Baron-Cohen. Fine concentrou-se em duas questões-chave: primeiro, questionou os padrões de evidência usados por aqueles que alegam diferenças de comportamento sexual de base biológica, e segundo, observou como havia poderosos fatores culturais que afetavam o comportamento específico de gênero e que eram muitas vezes desconsiderados por aqueles que promoviam o que ela chamou de “neurosexismo”. Não conheço a literatura suficientemente bem para avaliar o primeiro ponto, mas no segundo, concordo com Fine que os factores biológicos não ocorrem num vácuo. As evidências que revisei sobre genes mostram inequivocamente que existem diferenças sexuais na expressão gênica, mas isso não exclui um papel para experiência e cultura. Isto é bem ilustrado pela pesquisa de Michael Meaney e seus colegas demonstrando que a expressão gênica em ratos e ratos pode ser influenciada pela lambida materna de seus descendentes, e que isto, por sua vez, pode ser diferente para filhotes machos e fêmeas! Os genes são complexos e fascinantes em seus efeitos, mas não são destino.
Outras leituras
Davies, W., & Wilkinson, L. S. (2006). Não são todos hormônios: Explicações alternativas para a diferenciação sexual do cérebro. Brain Research, 1126, 36-45. doi: 10.1016/j.brainres.2006.09.105.
Gould, L. (1996). Cats are not peas: a calico history of genetics: Copernicus.
Lemos, B., Branco, A. T., & Hartl, D. L. (2010). Efeitos epigenéticos dos cromossomos Y polimórficos modulam os componentes cromatínicos, a resposta imunológica e o conflito sexual. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(36), 15826-15831.doi/10.1073/pnas.1010383107.
Skaletsky, H., Kuroda-Kawaguchi, T., Minx, P. J., Cordum, H. S., Hillier, L., Brown, L. G., et al. (2003). A região específica masculina do cromossoma Y humano é um mosaico de classes de sequência discretas. Nature, 423(6942), 825-837.doi: 10.1038/nature01722
Wijchers PJ, & Festenstein RJ (2011). Regulação epigenética da expressão gênica autossômica por cromossomos sexuais. Tendências em genética : TIG, 27 (4), 132-40 PMID: 21334089