Discussão

Osso normal é um órgão dinâmico com equilíbrio entre a formação óssea dos osteoblastos e a reabsorção através dos osteoclastos.10 Os bisfosfonatos são drogas que diminuem a reabsorção óssea pela inibição dos osteoclastos.1 Os bisfosfonatos de primeira geração, como o clodronato e o etidronato, são agentes orais e agem causando a morte do osteoclasto pela indução da apoptose.11 Os novos bisfosfonatos contendo nitrogênio incluem o alendronato, o risedronato e o pamidronato e zoledronato administrados por via intravenosa. Estes têm uma potência maior e inibem os osteoclastos ao visarem uma enzima na via biossintética do colesterol chamada farnesyl diphosphate synthase.12

A osteonecrose dos maxilares associada ao bisfosfonato é uma entidade recentemente reconhecida,8 e os critérios diagnósticos formais ainda não foram definidos. O diagnóstico desta entidade baseia-se em uma apresentação clínica característica de exposição óssea dolorosa (Fig. 7), evidência histológica de osteonecrose (definida como lacunas vazias e alteração calcificada de matriz/osteopótese com ou sem invasão bacteriana), ausência de qualquer evidência histológica de neoplasia e histórico de uso de bisfosfonatos. No entanto, a aplicação rígida destes critérios coloca uma série de problemas. Em primeiro lugar, os casos de osso exposto nem sempre estão associados à dor. Além disso, a confirmação histológica do diagnóstico nem sempre é possível, uma vez que a biópsia é muitas vezes evitada porque estes pacientes têm problemas de cicatrização. Portanto, a biópsia só é recomendada quando há alta suspeita clínica de metástase.9 O diagnóstico de osteonecrose é, portanto, largamente baseado em critérios clínicos, sendo os elementos-chave uma apresentação clínica apropriada e o uso de bisfosfonatos. Deve-se observar que, como a meia-vida esquelética dos bisfosfonatos é superior a 10 anos1, é possível que ocorram complicações após a interrupção do tratamento.

O mecanismo exato pelo qual os bisfosfonatos causam a osteonecrose dos maxilares não é claro. A maioria das teorias atuais é extrapolada a partir dos conhecidos mecanismos de ação dos bisfosfonatos e casos de osteonecrose dos maxilares que ocorreram em associação ao uso de bisfosfonatos.3-7 A teoria metabólica é baseada em um equilíbrio alterado entre as ações dos osteoclastos e osteoblastos.13 O efeito é semelhante ao da osteopetrose, um grupo heterogêneo de condições hereditárias em que há defeito na reabsorção óssea pelos osteoclastos.10 Em apoio a essa teoria está o relato de uma criança tratada com bisfosfonatos, embora em dose superior à recomendada, que levou a um estado generalizado de osteopetrose.14 Além disso, o efeito clínico da osteopetrose nos maxilares é semelhante ao dos bisfosfonatos, sendo os pacientes osteopetromáticos propensos a problemas de cicatrização e infecção dos maxilares após procedimentos dentários.15,16

A teoria antivacular é baseada nos conhecidos efeitos antiangiogênicos dos bisfosfonatos que foram documentados tanto in vitro como in vivo.17,18 Contra essa teoria está o achado de que drogas antiangiogênicas mais potentes não causam osteonecrose dos maxilares4 e a presença de número normal de vasos sanguíneos em cortes histológicos de osteonecrose associada ao bisfosfonato.13

A lei Wolf19 afirma que a remodelação óssea ocorre secundária às forças aplicadas a ela. Como a mandíbula e a maxila estão sujeitas a fortes forças oclusais transmitidas pelos dentes e ligamentos periodontais, há um alto turnover ósseo, o que predispõe os maxilares a determinadas condições. O “maxilar fossioso “13,20 é uma condição historicamente descrita em trabalhadores de fábrica de fósforo, em meados do século XIX, que foram expostos ao fósforo branco metabolicamente ativo. Isso resultou em uma condição dolorosa e desfigurante das mandíbulas, com infecção sobreposta levando a uma taxa de 20% de mortalidade nesta era pré-antibiótica.21 A acumulação de fósforo nas mandíbulas nesta condição foi pensada em relação à alta rotatividade óssea. Da mesma forma, como os bisfosfonatos inibem os osteoclastos, eles diminuem a remodelação óssea e predispõem o osso a microdanos acumulados,22 novamente com as mandíbulas particularmente suscetíveis devido ao alto turnover ósseo. Apoiando essa teoria, há apenas 1 caso de osteonecrose associada ao bisfosfonato fora da cavidade oral23

O achado radiográfico mais comumente encontrado em nossa série foi a esclerose óssea, que estava presente em todos os 15 pacientes, em grau variável. O aspecto radiográfico normal da crista alveolar é de uma linha radiodensa fina e bem definida, contínua com a lâmina dura ao redor da raiz do dente, também uma linha fina e bem definida. A lucidez de 1 a 2 mm entre a raiz do dente e a lâmina dura-máter corresponde ao espaço para o ligamento periodontal24. As alterações foram frequentemente difusas e não localizadas para a área de comprometimento clínico. Os casos mais avançados apresentavam maior grau de esclerose óssea, que pode ser atenuada e reminiscente da osteopetrose, podendo estreitar o canal mandibular. No caso dos indivíduos com imagens seqüenciais, as alterações escleróticas foram, muitas vezes, progressivas. A natureza generalizada das alterações escleróticas dos maxilares na osteonecrose associada ao bisfosfonato ajuda a diferenciar essa entidade da esclerose reativa, que tende a ser localizada em torno de focos inflamatórios.

Os achados menos frequentes encontrados em nossa série, como osteólise, inchaço de partes moles, formação de novo osso periosteal, lucências periapicais, fístula oroantral e seqüestro, provavelmente correspondem à presença de infecção. Na nossa série, 7 dos 8 pacientes que tiveram avaliação histopatológica da sua doença tiveram alterações da osteomielite. Embora a histopatologia destes doentes demonstre osteomielite, é importante notar que a cavidade oral oferece um ambiente microbiano único em que o osso exposto é imediatamente contaminado com flores orais. Assim, as colónias bacterianas, bem como os infiltrados inflamatórios, são omnipresentes no osso necrótico oral, de tal forma que a diferenciação entre osteonecrose e osteomielite pode ser confundida por esta peculiaridade. Nossos achados sugerem que o aspecto radiográfico da osteonecrose associada ao bisfosfonato é em parte determinado pela presença de infecção superimposta. Esta pode ser uma forma útil de classificação radiológica e correlacionada com um sistema de estadiamento proposto por Ruggiero.25 Para nosso conhecimento, há pouco na literatura sobre os achados de imagem na osteonecrose associada ao bisfosfonato. 4 referem-se à entidade como “osteopetrose associada ao bisfosfonato”, fazendo referência às alterações escleróticas dos maxilares.

O diagnóstico diferencial radiológico para osteonecrose associada ao bisfosfonato inclui osteomielite esclerosante crônica dos maxilares27,28, osteomielite meteoradionecrosa, metástase e doença de Paget. A osteomielite esclerosante crônica da mandíbula tem as marcas radiológicas do novo osso periosteal, esclerose, expansão óssea e seqüestra28 (Fig. 8). A osteomielite osteomielítica ocorre após a radioterapia da cavidade oral e se manifesta radiologicamente pela destruição mal definida da mandíbula29 (Fig. 9). As metástases nas mandíbulas são incomuns e são mais comumente encontradas nos membros posteriores da mandíbula. São mais freqüentemente lesões líticas30, com exceção das metástases do câncer de próstata e mama, que podem ser escleróticas (Fig. 10). A doença de Paget é tipicamente manifestada pela expansão óssea e trabéculas grosseiras.

A principal limitação do nosso estudo é o pequeno número de pacientes. Números maiores são necessários antes que possam ser feitas generalizações em relação aos achados radiológicos típicos na osteonecrose associada ao bisfosfonato. Outra limitação em nosso estudo é a variabilidade nos estudos de imagem entre pacientes, o que dificulta a análise da freqüência dos achados. A TC é uma técnica de imagem mais sensível quando comparada à radiografia panorâmica; posteriormente, achados como inchaço de partes moles, novo osso periosteal e seqüestro são mais fáceis de detectar na TC e podem não ser vistos na ortopedia. Finalmente, como os detalhes clínicos foram obtidos a partir de uma revisão gráfica, alguns detalhes, como o tempo de tratamento dos sujeitos com bisfosfonatos, não estavam disponíveis.